Planejamento e síntese de derivados aromáticos com potencial leishmanicida - TAKAHASHI, Leticia Masako (2019)
A leishmaniose é uma das mais preocupantes doenças tropicais negligenciadas e a segunda patologia transmitida por insetos mais letal no mundo. Apesar do alto índice de novos casos de leishmaniose registrados anualmente, os fármacos disponíveis para o tratamento da doença não são efetivos, seja por limitações do próprio medicamento ou pela resistência do parasita. Dessa forma, pesquisas que buscam o desenvolvimento de novos compostos antileishmaniose são muito relevantes. Neste sentido, o presente trabalho teve como objetivo a síntese de uma série de compostos com potencial leishmanicida a partir do planejamento de sessenta e nove derivados contendo anéis aromáticos (piridínico, pirimidínico e benzênico), utilizando as técnicas de hibridação molecular e bioisosterismo na cadeia lateral entre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os compostos planejados foram avaliados por docking molecular na arginase, um importante alvo de Leishmania, e aqueles que apresentaram melhores interações com a enzima foram selecionados para síntese. Foram sintetizados doze compostos por substituição nucleofílica aromática, sendo que seis deles foram submetidos a reações subsequentes de redução do grupo nitro, ciclização in situ e hidrólise, o que levou a um total de dezoito produtos que foram purificados por cromatografia em coluna. Em seguida, todos os compostos foram caracterizados por técnicas espectroscópicas e espectrométricas e submetidos a avaliação da atividade leishmanicida. Os compostos 2,6-(N,N’-diglicinato-il de etila)-3-nitropiridina (46), 2-(S-tioglicolato-il de etila)-3-nitropiridina (48) e 2-(N-glicinato-il de etila)-3-nitropiridina (49) apresentarem os melhores valores de CI50 79,0, 59,0 e 57,0 μg.mL–1, respectivamente, superiores ao controle positivo anfotericina B (0,29 μg.mL–1). É importante ressaltar que, dos três compostos com os melhores resultados, 46 e 49 apresentam o glicinato de etila na cadeia lateral e 48 e 49 são monossubstituídos. Os resultados obtidos até o momento são promissores e abrem novas perspectivas para o desenvolvimento de novos fármacos que possam ser utilizados no tratamento da leishmaniose.