Avaliação do efeito imunomodulatório de agonistas de PPAR-γ no recrutamento de eosinófilos - FARNESI, Thaís Soares (2011)
Eosinófilos são células essenciais nos processos inflamatórios alérgicos e parasitários, além de ser uma das principais células que expressam o receptor ativador de proliferação de peroxissomos-gama (PPAR-γ). Os ligantes de PPAR-γ regulam negativamente as células do sistema imune inato e adaptativo e excelentes resultados vêm sendo obtidos em diferentes modelos de doenças inflamatórias, sugerindo que estes ligantes possam ser utilizados como agentes terapêuticos em diferentes doenças. No entanto, há poucos estudos que avaliam o efeito destes ligantes e a relação com os eosinófilos e os processos alérgicos. Portanto, no presente estudo foram utilizados agonistas PPAR-γ, 15d-PGJ2 e rosiglitazone (RGZ), a fim de avaliar seus efeitos no recrutamento eosinofílico e na regulação da eosinopoiese em um modelo de eosinofilia. Camundongos C57Bl/6 wild type (C57Bl/6 WT) e C57Bl/6 knouckout para o gene da inteleucina-17 (C57Bl/6 IL-17-/-), receberam um implante de clara de ovo coagulada pelo calor (EWI), que induz uma inflamação eosinofílica. Transcorrido 15 dias os animais foram pré-tratados com diferentes doses de 15d-PGJ2 (100, 300 e 1000 µg/kg, de 12-12 hs, s.c.) e RGZ (1, 3 e 10mg/kg, de 24-24hs, v.o.), 30 minutos antes do desafio alergênico com ovalbumina (10ug/animal i.p.), sendo, então, avaliado o efeito destes fármacos no recrutamento eosinofílico 48hs após o desafio. As citocinas (IL-5, IL-33, IL-17 e IL- 23) além da IgE, foram mensuradas, por ELISA, a partir do lavado peritoneal e do soro, respectivamente. De acordo com os resultados foi possível determinar que a 15d-PGJ2 reduziu significativamente o recrutamento eosinofílico para a cavidade peritoneal (300 e 1000ug/kg), no entanto, apenas a dose de 1000ug/kg foi capaz de diminuir a eosinopoiese na medula. O RGZ também mostrou efeito similar, sendo a dose efetiva de 10mg/kg. A síntese de IL-5 foi diminuída após tratamento com 15dPGJ2 (1000ug/Kg) e RGZ (10mg/Kg) corroborando com a inibição do recrutamento eosinofílico, pois a IL-5 age seletivamente na linhagem eosinofílica, promovendo a eosinopoiese, recrutamento, ativação e sobrevida dos eosinófilos. Interessante que a IgE diminuiu apenas com a administração de 1000ug/Kg de 15d-PGJ2. Neste modelo de eosinofilia também foi observado a diminuição na síntese de IL-33, IL-17 e IL-23. Os animais IL-17-/- submetidos à cirurgia não conseguiram montar uma resposta alérgica, demonstrando a importância desta citocina na montagem do quadro inflamatório alérgico. Ambos os agonista de PPAR-γ conseguiram modular a resposta eosinofílica, diminuindo a síntese tanto de citocinas específicas da resposta Th2 e de outros perfis, como do Th17, sendo a modulação da IgE foi observada apenas com a utilização de 15d-PGJ2(1000ug/Kg). Com isso, nossos resultados sugerem que os agonistas de PPAR-γ, principalmente a 15d-PGJ2, pode ser uma boa estratégia terapêutica em desordens mediadas por eosinófilos.