Candidatos a fármacos contra leishmaniose: Compreensão da relação estrutura molecular com a atividade biológica e desenho racional de inibidores - CAGLIARI, João Vitor (2022)
O desenvolvimento de um novo fármaco pode levar muitos anos e diversas abordagens computacionais são empregadas em diferentes estágios do processo de desenvolvimento de forma a aperfeiçoar a descoberta de novos compostos para tratar diversas patologias, entre elas a leishmaniose, uma doença negligenciada que carece de medicamentos eficazes, menos tóxicos e de baixo custo. Diante disso, foi realizada uma revisão bibliográfica de compostos com atividade inibitória da topoisomerase e arginase, alvos enzimáticos relacionados à leishmaniose, e foi possível verificar quais características estruturais auxiliam nas interações com esses receptores. Para a topoisomerase, a aromaticidade dos ligantes está atrelada a uma maior afinidade pela enzima, mais especificamente aumentando possibilidades de compostos atuarem por intercalação na quebra da fita de DNA, pois os venenos de topoisomerase intercalantes são mais ativos clinicamente como a camptotecina com valores de afinidade de -9,87 kcal/mol. No alvo arginase, foi gerado um modelo por homologia (Leishmania amazonensis) que, de acordo com os parâmetros utilizados na plataforma SWISS-MODEL, é confiável e apto para a utilização no docking molecular, de acordo com os parâmetros QMEAN e GMQE com respectivos valores -0,09 e 0,98. Na arginase há uma predominância de interações principalmente com os cofatores (Mn2+) e que são essenciais para a atividade desta enzima, desta forma a inibição apresentada pelo ácido cafeico com valor de afinidade de -11,56 kcal/cal é um bom exemplo. Este tipo de interação também foi observado na triagem virtual realizada com os compostos da base de dados do NuBBE, pois as moléculas com melhores afinidades com a arginase interagem com os cofatores, sendo que a função ácido carboxílico é a predominante nessa interação. Com base nos resultados obtidos in silico, foram planejados seis derivados do ácido cafeico, sendo que o composto IV apresentou melhor afinidade pela arginase do parasita e foi sintetizado em 35% de rendimento. Foram realizados ensaios contra L. amazonenses e L. infantum, sendo que o composto IV apresentou valores de CI50 de 0,25 e 0,35 μmol/L, respectivamente. Estes valores mostram que IV é um composto promissor no desenvolvimento de novos candidatos a fármacos para o tratamento de leishmaniose, já que o ensaio de citotoxicidade realizado em células HepG2 apresentou CC50 de 2,00 μmol/L. Desta forma, o presente trabalho contribui significativamente com o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas para o tratamento da leishmaniose.