Estudo da interação do deidrodieugenol e derivados com diferentes modelos de membrana - Gonçalves, Giulia Elisa Guimarães [UNIFESP] (2022)
A doença de Chagas afeta milhares de pessoas ao redor do mundo, e, assim como algumas outras Doenças Tropicais Negligenciadas apresenta um arsenal terapêutico limitado e controverso. Neste trabalho, três compostos foram estudados como tratamentos alternativos para a infecção. Os derivados mono (II) e permetilado (III) do deidrodieugenol (I) foram preparados através de sua metilação para posterior estudo do potencial anti-Trypanosoma cruzi de cada um desses derivados bem como de I. A fim de entender melhor as diferenças apresentadas, interações entre cada composto e moléculas componentes da membrana celular do protozoário foram analisadas através de modelos do tipo filmes de Langmuir. Tal como o composto I, seu derivado monometilado apresentou atividade antiprotozoária frente à tripomastigotas e amastigotas do T. cruzi, destacando-se um expressivo potencial contra a forma intracelular (amastigotas), com valor de CI50 duas vezes menor do que o apresentado para I (valores de CI50 de 15,1 μM para composto I e de 8,2 μM, para II). Quanto ao derivado permetilado, observou-se uma perda da atividade antiparasitária, principalmente no tangente à forma intracelular do parasita. Paralelamente, ambos derivados apresentaram uma diminuição na citotoxicidade em células de mamífero quando comparados a I. Para melhor entender como diferenças na estrutura desses compostos estariam relacionadas as suas atividades antiparasitárias, os ensaios em monocamada de Langmuir foram realizados usando-se os lipídios: dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG), dipalmitoilfosfatidiletalanoamina (DPPE) e dipalmitoilfosfatidilserina (DPPS), os quais foram espalhados na interface ar-água e escolhidos como representantes da membrana celular do parasita. As interações a nível molecular foram analisadas por técnicas tensiométricas (curvas de pressão superficial), elétricas (curvas de potencial superficial), reológicas, espectroscópicas (espectroscopia de absorção-reflexão no infravermelho com modulação de polarização: PM-IRRAS), e morfológicas (microscopia no ângulo de Brewster: BAM). As interações mostraram que, enquanto I aparenta uma preferência pela porção polar dos lipídios segundo a espectroscopia no infravermelho, apresentando, inclusive, similaridade nas alterações reológicas observadas para as monocamadas carregadas negativamente; II trouxe mudanças tanto na porção hidrofílica como hidrofóbica dos diferentes fosfolipídios selecionados. E, mostrou também, certa similaridade nos resultados envolvendo DPPE e DPPS em relação ao potencial de superfície; o que poderia estar relacionado a uma predileção deste composto pelo grupamento amina protonada que ambos os lipídios compartilham em suas estruturas. Por sua vez, III causou um efeito de expansão e condensação em todas as monocamadas testadas bem como outras similaridades. O composto III aparentemente não causou alterações significativas nas monocamadas lipídicas. Com isso, os resultados apontam para o fato de que as interações são moduladas pela composição lipídica da monocamada bem como pela hidrofobicidade dos lipídios e compostos. Acredita-se que fenômenos de agregação estejam sendo promovidos pelos compostos, bem como outros reordenamentos moleculares tal qual o deslocamento vertical de moléculas entre diferentes porções do filme. Conclui-se que os resultados obtidos se relacionam com os diferentes potenciais antiparasitários dos compostos e que os ensaios concordam entre si. Dessa forma, espera-se que o presente trabalho possa contribuir com discussões sobre possíveis terapias para a doença de Chagas; aprimorando o desenho de novas moléculas ao se considerar fatores estruturais.