Caracterização da diversidade molecular de venenos das serpentes brasileiras Bothrops cotiara e Crotalus durissus terrificus - Miyamoto, Jackson Gabriel [UNIFESP] (2023)
A variabilidade composicional das peçonhas de serpentes retrata a evolução toxinológica e a adaptação a diferentes nichos ecológicos. Essa variabilidade tem sido observada em relação a diferentes fatores, como idade, dieta, gênero, sazonalidade, e distribuição geográfica. As grandes famílias de toxinas reproduzem a diversificação por meio de adaptação evolutiva, neo-funcionalização e retenção de múltiplos genes parálogos, manifestando-se como variações quantitativas e qualitativas. Em oposição a alterações arbitrárias, a diversificação composicional aparenta ser inerente às estruturas biológicas. No intuito de se investigar a variabilidade e diversidade da peçonha de duas serpentes brasileiras, o repertório de toxinas foi avaliado através das abordagens peptidômica e proteômica. No Capítulo 1, diversos novos peptídeos foram caracterizados por análise peptidômica no veneno da serpente Bothrops cotiara. Dentre os peptídeos identificados, um novo fragmento críptico de uma metaloproteinase apresentou inibição da enzima conversora de angiotensina (ECA), com constantes de inibição abaixo de 1 µM. Este inibidor não canônico da ECA não atende ao consenso estrutural de peptídeos potenciadores de bradicinina de serpentes, e apresenta semelhanças estruturais com a bradicinina e peptídeos relacionados à bradicinina. Desta forma, os resultados contribuem para o repertório de peptídeos biologicamente ativos derivados de venenos de serpentes capazes de inibir a ECA para além das estruturas e precursores conhecidos. No Capítulo 2 foi realizada uma análise abrangente da peçonha de Crotalus durissus terrificus, revelando mutações e dimorfismo sexual em níveis peptidômico e proteômico. A análise de mutações revelou novas toxinas com alinhamento estrutural predito condizente com estruturas homólogas/parálogas determinadas experimentalmente. Uma vez que as variações de resíduos não ocorreram em aminoácidos centrais de interação das toxinas, os resultados sugerem que as mutações observadas podem não impactar significativamente a estabilidade e funções dessas proteínas, sugerindo a conservação estrutural de toxinas evolutivamente relacionadas. O conhecimento acerca da diversidade toxinológica pode contribuir com o avanço no tratamento adequado de acidentes ofídicos, e consequentemente, para o combate dessa doença tropical negligenciada, bem como pode fundamentar o desenvolvimento de novos fármacos através da prospecção destas vastas bibliotecas de toxinas.