Responsividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal ao estresse metabólico em animais com obesidade induzida pela dieta e os mecanismos moleculares associados a esta resposta - Oliveira, Franciane Pereira de [UNIFESP] (2023)
Introdução: O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) é formado por neurônios do núcleo paraventricular do hipotálamo (PVN) que produzem e secretam o fator liberador de corticotrofina (CRF) no sistema porta-hipofisário. Ao atingir a adenohipófise, o CRF se liga ao seu receptor do tipo 1, expresso no corticotrofo, e induz a síntese e secreção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), que por sua vez, interage com o receptor na melanocortina do tipo 2 (Mc2r) no córtex da adrenal e modula as concentrações plasmáticas de corticosterona. Assim, os níveis plasmáticos de corticosterona são determinados pela atividade do eixo, mas também pela metabolização em órgãos como fígado. O eixo HHA é responsivo à diferentes estressores, incluindo e estresse metabólico induzido pelo jejum. A queda nas concentrações plasmáticas do hormônio leptina durante o jejum parece ser essencial para a ativação do eixo HHA, tendo em vista que neste modelo experimental a reposição com leptina exógena reduz a secreção de corticosterona. As ações da leptina sobre o eixo HHA são mediadas, ao menos em parte, pela alteração da atividade de neurônios produtores da proteína relacionada ao agouti/neuropeptídio Y (AgRP/NPY) e proopiomelanocortina (POMC) do núcleo arqueado (ARC). Ainda, está bem estabelecido que a obesidade está associada ao desenvolvimento de resistência à sinalização da leptina e, consequentemente, às suas ações. Objetivo: Assim, no presente estudo avaliamos a responsividade do eixo HHA ao estresse metabólico em animais com obesidade induzida pela dieta e os mecanismos moleculares associados a esta resposta. Metodologia: Camundongos machos (C57/black, 19-24g, n=3-10/grupo) receberam dieta controle (CTR) (3,8 Kcal/g) ou High Fat (HF) (5,21 Kcal/g) durante 13 semanas. Após esse período, parte dos animais de cada grupo foi submetido ao jejum de 36h e os demais permaneceram com dieta ad libitum. Após 36h, os animais foram decapitados para coleta de sangue para mensuração das concentrações plasmáticas de corticosterona, leptina e glicose e o encéfalo, hipófise, adrenal e fígado para os estudos de expressão gênica. Resultados: Observamos menor perda de peso corporal em animais alimentados com HF quando comparados com o grupo CTR, ambos jejuados. Como esperado, a privação de alimento aumentou as contrações plasmáticas de corticosterona em animais do grupo CTR, mas não em animais do grupo HF. Observamos redução semelhante na glicemia em ambos os grupos de animais que foram jejuados. Em animais HF, observamos maiores concentrações plasmáticas de leptina quando comparadas com animais do grupo CTR. Além disso, a privação de alimento reduziu as concentrações plasmáticas deste hormônio em ambos os grupos. Em relação aos neuropeptídios hipotalâmicos, a privação de alimento aumentou a expressão do RNAm do Crf no PVN e do Agrp e Npy no ARC de animais CTR, mas não do grupo HF. Na hipófise, observamos um importante aumento na expressão do RNAm da Pomc e Crf1r em animais do grupo CTR que foram jejuados e ausência de alteração em animais do grupo HF privados de alimento. Na adrenal, observamos aumento na expressão do RNAm do Mc2r e Star em animais jejuados. Além disso, observamos redução na expressão do RNAm da Hsd11b1 e H6pdh no fígado de animais do grupo CTR jejuado e, redução na expressão do RNAm da Hsd11b1 em animais do grupo HF privados de alimento. Conclusão: Nossos achados indicam que a obesidade induzida pelo consumo de HF está associada ao desenvolvimento de hiporesponsividade do eixo HHA ao estresse metabólico em decorrência, ao menos em parte, da ausência de alteração da expressão de genes diretamente envolvidos com o controle da atividade do eixo, como Crf no PVN e Pomc-Crf1r na hipófise. Ainda, a falha na modulação da expressão de genes no ARC, com destaque para o Agrp e Npy, que estão associados a detecção de alterações dos estoques periféricos de energia parecem desempenhar função importante na hiporesponsividade do componente central do eixo HHA.