Identificação de regiões cromossômicas e genes candidatos em pacientes com características fenotípicas do espectro oculoauriculovertebral (OAVS) - Colovati, Mileny Esbravatti Stephano [UNIFESP] (2016)
O espectro oculoauriculovertebral (OAVS, OMIM%164210) é um conjunto de doenças envolvendo alterações durante o desenvolvimento dos primeiro e segundo arcos faríngeos na embriogênese. Essa condição clínica é caracterizada por um espectro de alterações fenotípicas incluindo, alterações de orelhas, microssomia hemifacial, defeitos oculares, perda auditiva, fendas orofaciais, deficiência intelectual e malformações vertebrais. A maioria dos casos são esporádicos e sua etiologia não é bem conhecida. Alguns estudos de análise de segregação relataram loci candidatos para OAVS, mas apenas o gene MYT1 tem sido consistentemente associado a esse espectro. Alterações cromossômicas têm sido identificadas, algumas recorrentes, sendo a região cromossômica 22q11.2 a mais frequentemente envolvida. Avaliamos citogenomicamente 75 pacientes com OAVS, sendo 60 casos esporádicos os demais pertencentes a seis famílias. A maioria dos pacientes apresentaram cariótipos normais, com exceção de duas pacientes, uma com inversão paracêntrica no cromossomo 12 e outra com um cromossomo marcador adicional em mosaico, achados que não foram relacionados ao OAVS. Uma paciente apresentou um derivado do cromossomo 4 da translocação materna t(X;4)(p22.31;p15.33) detectada somente por array e FISH, tendo os pontos de quebra do rearranjo sequenciados. Os resultados de array genômico dos 75 pacientes, quando comparados aos bancos de dados e literatura, revelaram 21 CNVs (copy number variations) em 20 diferentes pacientes. Dentre essas, sete eram deleções e quatorze eram duplicações. Os resultados obtidos não apontaram uma região genômica alterada única relacionada com a doença em estudo, mas rearranjos cromossômicos recorrentes foram observados nas regiões 4p16.1, 22q11.2 e Xp22.33. As CNVs consideradas patogênicas ou VOUS (variants of unknown significance) possivelmente patogênicas incluem ou estão próximas aos genes com relevância para o fenótipo do OAVS e/ou doenças conhecidas. A identificação de rearranjos na região 22q11 em alguns dos nossos pacientes reforça a hipótese de que essa região é um locus candidato. Além disso, a recorrência de CNVs no cromossomo 4p16.1, em três pacientes, revelou outra região relevante para o fenótipo e um novo gene candidato, o HMX1. Em colaboração com um grupo francês, identificamos em uma paciente a terceira mutação descrita no gene MYT1, relatado como responsável pela síndrome de Goldenhar. Portanto, a investigação das regiões cromossômicas e a identificação de genes candidatos em pacientes com o fenótipo OAVS podem, potencialmente, sugerir diferentes mecanismos patogênicos envolvidos nesse espectro fenotipicamente e geneticamente heterogêneo.