Síntese e avaliação da atividade de aril-alquilamido-piperazinas como ligantes duais de receptores H3 e colinesterases - Andrade, Isabela Will de (2024)
Grande parte das doenças neurológicas que acarretam declínio cognitivo, envolve um desbalanço de neurotransmissores no Sistema Nervoso Central (SNC). Desta forma, pelo fato dos sistemas colinérgico e histaminérgico estarem intimamente relacionados com os processos cognitivos, a interação entre alvos presentes nesses sistemas pode gerar considerável melhora na cognição. Em vista disso, o planejamento e desenvolvimento de um único fármaco capaz de agir em mais de um alvo de interesse seria uma estratégia viável para o tratamento do déficit cognitivo presente nessas doenças neurológicas. Portanto, na busca por novos agentes duais anti-colinesterásicos (ChE) e antagonistas/ agonistas inversos dos receptores H3 (H3R), um conjunto de aril-alquilamido-piperazinas foi planejado e sintetizado com variações dos substituintes da região aromática e do grupo básico. Estes compostos foram preparados a partir de fenóis, que foram alquilados com cloroalquilésteres, hidrolizados e então usados para preparar as amidas finais com substituintes piperazínicos. Onze compostos foram preparados, dos quais 9 foram testados quanto à capacidade de inibição nas colinesterases a 100 μM, sendo que os mais promissores tiveram o seu IC50 determinado. Como resultado, os compostos geraram porcentagens de inibição que variaram de 16-65% na butirilcolinesterase (BuCHE) e 40-59% na acetilcolinesterase (AChE), sendo que o composto 6a apresentou a melhor capacidade de inibição na BuCHE (IC50 57,75 μM), e alguma atividade na AChE (59% de inibição a 100 μM). Apenas os compostos 6a e 6b foram testados quanto à inibição do H3R (1 μM), apresentando 58% e 50% de taxas de inibição, respectivamente. Em suma, os compostos precisam ser aprimorados futuramente para atingir melhores resultados como inibidores das ChEs e afinidade nos H3Rs.