Avaliação dos efeitos do azul de metileno sobre as arritmias cardíacas e letalidade em ratos normotensos e hipertensos submetidos à isquemia e reperfusão cardíaca - Araújo, Erisvaldo Amarante de [UNIFESP] (2024)
Introdução: O azul de metileno (AM) tem sido proposto em alguns estudos como uma importante ferramenta farmacológica em experimentos de isquemia e reperfusão de diversos órgãos, como rins, fígado e pulmões, além de sua utilização no tratamento de doenças cardiovasculares como a Síndrome Vasoplégica, devido à sua atividade como bloqueador da Guanilato Ciclase (GC) ativada por Oxido Nítrico (NO) e adicional redução da produção de radicais livres, cujos mecanismos celulares e moleculares envolvidos nestes efeitos permanecem ainda sob investigação. Objetivos: Avaliar os efeitos do AM no coração de ratos das linhagens Wistar normotensos (NWR) e Wistar geneticamente hipertensos (SHR) submetidos à isquemia e reperfusão cardíaca (IRC) e também investigar, utilizando métodos computacionais, os possíveis alvos farmacológicos do AM em cardiomiócitos. Materiais e métodos: Ratos machos, NWR e SHR (12 a 16 semanas de idade), foram anestesiados e mantidos sob ventilação mecânica por um período de estabilização de 15 min, isquemia cardíaca (IC) por 10 min e reperfusão cardíaca (RC) por 75 min. A atividade cardíaca dos animais foi monitorada e registrada durante todo o protocolo experimental por eletrocardiograma (ECG), para avaliação das incidências de arritmias ventriculares (AV), bloqueio atrioventricular (BAV) e letalidade (LET). Amostras de sangue foram coletadas e processadas para a determinação da concentração sérica de marcadores bioquímicos de lesão cardíaca, creatina quinase fração MB (CK-MB) e troponina I (TnI). Os animais NWR e SHR foram distribuídos em 3 grupos experimentais: (1)Grupo SS+IRC: tratados com solução salina (SS) 0,9% administrada (i.v) antes da IRC; (2)Grupo AM+IRC: tratados com AM (2 mg/kg, i.v) antes da IRC; (3)Grupo AM+RC: tratados com AM (2 mg/kg, i.v) antes da RC. Para avaliar possíveis alvos farmacológicos do AM em cardiomiócitos foi utilizada a metodologia computacional de Docagem molecular (DMol). Resultados: Nos grupos de animais NWR, os tratados com SS antes da IRC apresentaram elevadas incidências de AV (90%), BAV (70%) e LET (60%). O tratamento com o AM antes da IRC causou um aumento significativo nas incidências de BAV (100%) e de LET (100%), enquanto o AM antes da reperfusão reduziu significativamente as incidências de AV (50%), BAV (28,5%) e LET (21,4%). Já em SHR, o grupo tratado com SS apresentou baixas incidências de AV (40%), BAV (30%) e LET (20%). A administração do AM antes da IRC aumentou significativamente as incidências de AV (100%), BAV (85,7%) e LET (78,5%), enquanto o grupo tratado com AM antes da RC apresentou incidências de AV (42,8%), BAV (28,5%) e LET (21,4%) similares ao controle. Não se observou diferenças importantes em relação às concentrações séricas dos marcadores de lesão cardíaca estudados em NWR e SHR, exceto os níveis de CK-MB dos animais NWR tratados com AM antes da IRC. A DMol apresentou ligações classificadas entre boa e ótima do AM para a Monoaminaoxidase-B (MAO-B), Calmodulina (CaM), Receptor Muscarínico M2 e Guanilato Ciclase (GC). Conclusão: Estes resultados mostraram que a administração do AM antes da RC reduziu ou preveniu o aumento das incidências de AV, BAV e LET decorrentes da IRC, tanto em NWR como em SHR. Em contraste, a administração do AM antes da IRC aumentou significativamente as incidências de AV, BAV e LET decorrentes da IRC, tanto em NWR como em SHR, sugerindo que este efeito cardiotóxico pode comprometer severamente a função cardíaca em resposta à IRC.