Avaliação da potência e prováveis mecanismos da ação vasodilatadora de análogos do LINS01005 - Ginoza, Milton [UNIFESP] (2022)
A hipertensão arterial sistêmica é uma condição crônica que apesar da disponibilidade de um arsenal terapêutico considerável, é sempre foco do desenvolvimento de novos fármacos. Em estudos de triagem realizados em nosso grupo, o composto 1-[(2,3-diidro-1-benzofuran-2-il)metil]-4-fenilpiperazina (LINS01005) foi identificado como potente vasodilatador de anéis de aorta de ratos, o que motivou a investigação de seu potencial mecanismo de ação, bem como as características químicas da molécula que regem essa atividade. Dessa forma, o objetivo deste trabalho foi investigar as possíveis vias de relaxamento vascular envolvidas na ação desse composto em anéis de aorta torácica isolados de ratos Wistar e SHR através do uso de bloqueadores farmacológicos, e avaliar a potência e possíveis relações estrutura-atividade de uma série de derivados. Para tal, preparações de aorta com e sem endotélio íntegro foram incubadas com o composto LINS01005 na presença e ausência de bloqueadores da síntese de óxido nítrico, da guanilato ciclase, da síntese de prostanóides, de canais de potássio, de antagonistas de receptores de membrana e de antioxidantes. Os resultados mostraram que a ação vasodilatadora do composto LINS01005 é parcialmente depentende de fatores endoteliais, e possivelmente envolve a via do óxido nítricoguanilato ciclase-canais de potássio. Uma provável participação de receptores dopaminérgicos da família D2 também parecem ter um papel importante. Finalmente, a avaliação da potência desses compostos mostrou que o LINS01005 tem atividade nanomolar, e sua ação é limitada por substituintes na região aromática e depende da porção fenilpiperazina. Esses dados auxiliarão no planejamento de compostos vasodilatadores ainda mais potentes, com mecanismo de ação definido. Palavras-chave: óxido nítrico; vasodilatadores; planejamento de fármacos; antihipertensivos; fenilpiperazina.