Novos ligantes de receptores de histamina: avaliação do papel do heterociclo e do grupo básico nas afinidades pelos receptores H3 e H4 - Fernandes, Gustavo Ariel Borges [UNIFESP] (2021)
A histamina é um mediador químico que exerce suas ações através da ativação de 4 diferentes receptores acoplados a proteína G (H1, H2, H3 e H4). O receptor H3 (H3R) é encontrado predominantemente no sistema nervoso central (SNC), podendo ter função como auto-receptor, modulando a liberação de histamina nos neurônios histaminérgicos e função como hetero-receptor, modulando a liberação de outros neurotransmissores. Atualmente, o único fármaco com atividade seletiva sobre H3R aprovado para uso terapêutico é o pitolisanto, e devido a sua ação antagonista sobre este receptor, é utilizado para o tratamento da narcolepsia. Entretanto, devido à sua função neurológica o H3R tem diversos potenciais como alvo terapêutico para o tratamento de diversas desordens do SNC, como as doenças de Alzheimer e de Parkinson, esquizofrenia e outras. O receptor H4 (H4R) é o mais recente a ser descoberto, e é encontrado principalmente em células do sistema imunológico, e assim fármacos com ação antagonista sobre este receptor podem ser potenciais tratamentos para doenças inflamatórias, como a asma, doença inflamatória intestinal e outras doenças inflamatórias crônicas. Diante dos potenciais terapêuticos do H3R e do H4R como alvos farmacológicos e do baixo número de fármacos com ação sobre estes receptores, fica evidente o interesse na busca por novos ligantes. Nosso grupo vem trabalhando no desenvolvimento de ligantes desses receptores, com resultados promissores com a série LINS01, com alguns compostos que tiveram afinidade em nanomolar e eficácia em modelos de memória e asma. O objetivo do presente trabalho foi avaliar a influência de modificações nas regiões aromática e básica desses compostos na afinidade pelo H3R e H4R. Assim, foram planejados compostos contendo os grupos 2,3-diidrobenzofurano, benzofurano, benzofuranil-amida, benziluréia e anilina na região aromática, e piperazinas, homopiperazinas e etilenodiaminas na região básica, considerando características farmacofóricas para a interação com os alvos. Os compostos foram obtidos utilizando metodologias clássicas, com rendimentos obtidos de 8-91%, e caracterizados utilizando técnicas espectroscópicas adequadas. Alguns compostos tiveram sua afinidade por H3R e H4R determinada em ensaios de binding competitivo com [3H]-histamina e atividade funcional avaliada por ensaios de ativação da proteína Gαi. O composto M1A1 pode ser destacado, demonstrando alta afinidade por H4R (pKi 7,1) com seletividade sobre H3R (pKi < 5,0), e atividade agonista parcial. Já os compostos B1A1, D2A6 e R1A1 não tiveram afinidade apreciável por nenhum dos receptores. Concluiu-se que, no geral, as modificações realizadas prejudicaram a afinidade dos compostos pelos receptores, embora muitos compostos ainda precisem ser avaliados futuramente.