Papel do receptor adrenérgico β1 no desenvolvimento da doença hepática não alcoólica - Fernandes, Gustavo Werpel [UNIFESP] (2013)
A obesidade é uma epidemia mundial e está associada com a síndrome metabólica (SM), um conjunto de anormalidades que incluem resistência à insulina, obesidade abdominal, diabetes mellitus, dislipidemia e doença hepática gordurosa não-alcoólica (DHGNA). Atualmente a DHGNA é conhecida como a manifestação da SM no fígado e inclui um espectro de patologias hepáticas, variando de esteatose hepática até esteato-hepatite não alcoólica (EHNA). Animais com nocaute para as três isoformas de receptor adrenérgico β (TKO) são obesos e sensíveis ao frio, demonstrando que estes receptores estão envolvidos na regulação do metabolismo energético e, consequentemente, na manutenção do peso corporal. No entanto, as funções específicas de cada uma das isoformas dos receptores adrenérgicos β no metabolismo lipídico e o desenvolvimento da obesidade ainda não foram totalmente elucidadas. Assim, o objetivo deste estudo foi determinar o papel de receptor adrenérgico β1 no desenvolvimento da obesidade e da DHGNA. Camundongos que apresentam nocaute para o receptor adrenérgico β1 e os seus respectivos controles foram tratados com dieta rica em gordura (40%) por ~ 45 dias. O peso corporal e consumo de ração foram registrados diariamente. Durante o tratamento os testes de tolerância à insulina e glicose foram realizados e ao final do tratamento os níveis de triglicérides e colesterol plasmáticos foram medidos. Amostras de tecido adiposo branco e fígado foram removidas e imediatamente congeladas (-70°C) para análise da expressão de vários genes e proteínas relacionados com o metabolismo lipídico através dos métodos de PCR em tempo real e Western Blotting. Outras amostras foram fixadas em formol (10%) para posterior análise histológica. Nossos resultados mostraram que a inativação do gene do receptor adrenérgicos 1 leva ao desenvolvimento da obesidade após o tratamento com dieta com alto teor de gordura, bem como a intolerância à glicose, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Além disso, esses animais apresentaram o fígado com esteatose severa e fibrose, caracterizando a EHNA. Os mecanismos envolvidos no desenvolvimento da ENHA nesses animais envolvem aumento na síntese de triglicérides e redução na síntese e exportação de VLDL pelo fígado, com consequente acúmulo de lipídios neste tecido. Além disso, a via de síntese e captura de colesterol e a via de exportação de colesterol encontram-se estimuladas nos camundongos KOβ1 tratados com dieta hipercalórica. A via de regulação da sinalização da insulina também parece estar prejudicada nos animais KOβ1 mesmo na ausência da obesidade, sugerindo papel importante do Sistema Nervoso Simpático no metabolismo de glicose. Tomados em conjunto, os dados obtidos no presente estudo mostram que o receptor adrenérgico β1 apresenta papel fundamental na regulação do gasto energético e no peso corporal. Além disso, o receptor adrenérgico β1 pode estar relacionado com o desenvolvimento de DHGNA e com a homeostase glicêmica e lipídica, através da regulação da via de sinalização de insulina.