Investigação clínica e genética em pacientes com ataxia congênita - Raslan, Ivana Rocha [UNIFESP] (2023)
Introdução: Ataxia congênita é um grupo heterogêneo de desordens que pertence ao grupo das ataxias hereditárias. O fenótipo clássico das ataxias congênitas caracteriza se por hipotonia e atraso no desenvolvimento motor nos primeiros meses de vida, seguido de ataxia cerebelar de início na infância precoce. O curso da doença é não progressivo na maioria dos pacientes, e muitos destes são erroneamente diagnosticados com paralisia cerebral atáxica. Apesar do amplo desenvolvimento das técnicas de sequenciamento de nova geração, muitos pacientes com ataxia congênita permanecem sem um diagnóstico genético específico. Estabelecer uma origem genética é importante diante da possibilidade de identificar e acompanhar possíveis comorbidades, bem como de permitir melhores orientações quanto ao prognóstico e risco de recorrência familiar. Atualmente, o diagnóstico genético tornase relevante diante do desenvolvimento de técnicas de terapia genética para condições neurológicas específicas. Objetivo: Analisar um grupo de pacientes brasileiros com diagnóstico de ataxia congênita e caracterizar o fenótipo, o padrão radiológico e o genótipo presentes. Metodologia: Foram selecionados 30 pacientes com diagnóstico de ataxia congênita acompanhados no ambulatório de Ataxia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Todos os pacientes foram avaliados quanto aos fatores clínicos e padrão de neuroimagem cerebral. Para investigação genética foi realizado o exame Exoma completo em todos os participantes. Resultados: O fenótipo de ataxia cerebelar pura foi encontrado em 56,7% dos pacientes. Hipoplasia cerebelar à neuroimagem estava presente em 55,2% da amostra e alterações encefálicas supratentoriais foram infrequentes. Um padrão genético heterogêneo foi encontrado, permitindo a identificação de variantes patogênicas/provavelmente patogênicas em 46,7% dos pacientes, envolvendo 11 diferentes genes (ALDH5A1, CACNA1A, EXOSC3, MME, ITPR1, KIF1A, STXBP1, SNX14, SPTBN2, TMEM240, TUBB4A), com um adicional de 33,3% variantes classificadas como de significado incerto, envolvendo oito diferentes genes (BRF1, CACNA1G, CC2D2A, CWF19L1, PEX10, SCN2A, STXBP1 e TGH1L). Como padrão genético predominante, foram encontradas mutações em heterozigose, herança autossômica dominante, associada a casos esporádicos de ataxia congênita. Mutações novas foram descritas nos genes MME, TUBB4A e TMEM240. As mutações nos genes MME, TUBB4A e ITPR1 foram associadas a fenótipos distintos dos descritos na literatura até o momento (expansão fenotípica). Conclusão: Nosso estudo reafirma a heterogeneidade clínica e genética dos quadros de ataxia congênita, confirmandose a dificuldade em estabelecer uma relação fenótipo e genótipo. O Exoma completo é apontado como ferramenta diagnóstica eficaz na investigação etiológica de pacientes com ataxia congênita, permitindo identificação de variantes genéticas em 80% dos pacientes e o estabelecimento de um diagnóstico genético específico em 46,7% dos pacientes. O estudo aponta a importância das mutações monoalélicas na etiologia genética das ataxias congênitas.