Estudo da inibição dos domínios catalíticos da enzima conversora de angiotensina I por derivados da angiotensina (1-7) - da Silva, Rogério Lauria (2022)
Introdução: O sistema renina-angiotensina (SRA) é um regulador chave da pressão arterial em humanos. Vários de seus efeitos são modulados pela angiotensina II, um octapeptídeo que se origina da ação da enzima conversora da angiotensina I (ECA) no decapeptídeo angiotensina I. A ECA possui dois sítios catalíticos (domínios N e C) que possuem propriedades cinéticas e afinidades específicas frente a diferentes substratos. Os inibidores da ECA são a primeira linha de medicamentos utilizados no controle da hipertensão e outras doenças relacionadas ao coração, mas seu uso está associado ao surgimento ocasional de efeitos colaterais severos. Dessa forma, a busca por inibidores específicos para apenas um dos domínios da ECA tem sido foco de intensa pesquisa. A angiotensina (1-7) – Ang (1-7) – é um peptídeo natural pertencente ao SRA, e que já foi descrito como substrato do domínio N e inibidor do domínio C da ECA. Objetivos: Sintetizar derivados de Ang (1-7), em busca de moléculas com propriedades de inibição e seletividade aprimoradas. Realizar simulações de dinâmica molecular para análise das características dos peptídeos que apresentem os efeitos seletivos desejados. Métodos: Para tanto foram sintetizados 15 derivados de Ang (1–7), com remoção sequencial dos aminoácidos amino-terminais, seguido por modificação nas extremidades dos peptídeos. O marcador paramagnético ácido 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxil-4-amino-4-carboxílico (TOAC) foi inserido em 3 posições amino-terminais de derivados de Ang (1-7). Todos esses peptídeos foram testados como inibidores seletivos dos domínios da ECA. Resultados: Dentre os peptídeos testados verificamos que a Ac-Ang (2–7)-NH2 demonstrou ser o melhor inibidor seletivo da ECA, resistente a clivagem e com seletividade pelo domínio C. As simulações forneceram um modelo para essa seletividade, devida a interações dos resíduos Val3 e Tyr4 com sub-sítios da ECA. O resíduo de Val3 mostrou uma importante interação com o sub-sítio S3, visto que sua remoção reduziu de forma acentuada a interação enzima-peptídeo. Conclusão: O conjunto de dados apresentados apoiam a continuidade de estudos utilizando as informações da interação de Ac-Ang (2–7)-NH2 com a ECA, com o objetivo de se obter inibidores seletivos para o domínio C da enzima.