Equivalência terapêutica entre a varfarina sódica de referência e as genéricas em pacientes adultos com fibrilação atrial : ensaio clínico randomizado do tipo crossover - Freitas, Carolina Gomes [UNIFESP] (2017)
Objetivo: Avaliar se há equivalência terapêutica entre a varfarina sódica de referência e as genéricas disponíveis no Brasil. Métodos: Estudo crossover randomizado de equivalência (registro NCT02017197, de 11 de dezembro de 2013 no ClinicalTrials.gov). Foram comparados os comprimidos de 5 mg da varfarina de referência, Marevan (Farmoquímica, Rio de Janeiro/RJ), com as duas formulações genéricas disponíveis no Brasil, fabricadas por União Química Farmacêutica Nacional (Brasília/DF) e Laboratório Teuto Brasileiro (Anápolis/GO); todos os medicamentos foram adquiridos em drogarias. No período de agosto de 2014 a março de 2016, no ambulatório de anticoagulação de um hospital universitário, público e de nível terciário em São Paulo/SP, foram recrutados pacientes adultos com Fibrilação Atrial ou Flutter Atrial, aos quais fosse indicada a varfarina (CHA2DS2VASc ≥ 1), no intervalo terapêutico de 2,0 a 3,0 do RNI. Os pacientes precisavam estar em uso de varfarina há pelo menos 2 meses, concordar em participar do estudo assinando o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, demonstrar baixa variabilidade nos resultados da RNI no 1º período da pesquisa e não apresentar nenhum critério de exclusão. Os desfechos foram avaliados por indivíduos mascarados/cegados; os pacientes, no entanto, sabiam os tratamentos que recebiam. O desfecho principal, a diferença entre as varfarinas na variabilidade da RNI, e o desfecho secundário, a diferença na RNI média, foram testados para equivalência com uma margem de ±0,49. Outros parâmetros mensurados foram a dose semanal média necessária para anticoagulação, o tempo dentro do intervalo terapêutico (TTR), a frequência de eventos clínicos e a aderência às formulações. Dose semanal, RNI e eventos clínicos foram avaliados na 3a e 4a semanas de uso de cada varfarina; o TTR foi calculado com base nesses resultados da RNI. Para a análise estatística, utilizou-se um modelo misto de regressão linear multinível no qual os pacientes foram considerados como interceptos randômicos e as variáveis independentes incluídas com efeito fixo foram as sequências, os períodos, e os tratamentos. Planejou-se análise em duas etapas; primeiramente com todas as variáveis incluídas no modelo e testadas para significância a nível de 5%. Não sendo demonstrada significância estatística para as variáveis da sequência, período e carry-over, a análise prosseguiria após a retirada das mesmas do modelo. Caso contrário, os pressupostos para a realização de um estudo crossover estariam comprometidos e a análise seria realizada apenas com os dados obtidos no 1º período do estudo. Resultados: 100 pacientes foram randomizados para as três formulações. Em relação ao Marevan, demonstrou-se equivalência da varfarina União Química (UQ) nos desfechos de variabilidade (+0,09; IC95% -0,29 a +0,46, P=0,644) e média da RNI (-0,05; IC95% -0,41 a +0,30, P=0,764); as análises de ambos os desfechos foram inconclusivas para a varfarina Teuto (T), tanto em comparação com Marevan (respectivamente +0,29; IC95% -0,09 a +0,68, P=0,134 e +0,23; IC95% -0,12 a +0,59, P=0,198) quanto em comparação à varfarina UQ (+0,20; IC95% -0,16 a +0,57, P=0,266 e +0,29; IC95% -0,06 a +0,64 com P=0,102). Conclusão: Foi comprovada a equivalência dos resultados, em termos de variabilidade e média da RNI, obtidos com o uso da varfarina de referência, Marevan, e da varfarina genérica UQ. Mais dados são necessários para uma resposta definitiva em relação à varfarina genérica T.