Anticorpos pré-formados contra os Antígenos de Neutrófilos Humanos-3 (HNA-3): métodos de detecção e associação com episódios de rejeição aguda após o transplante renal - Ramos, Juliana Oliveira Martins [UNIFESP] (2024)
Introdução: O aperfeiçoamento dos regimes de imunossupressão determinou uma redução significativa da incidência de rejeição aguda (RA) em receptores de transplante renal. Contudo, a RA ainda é uma das causas mais frequentes de perda progressiva da função do rim transplantado. A presença de anticorpos pré-formados contra o sistema de antígenos leucocitários humanos (HLA) está associada com a maior incidência de RA mediada por anticorpos (RMA) e menor sobrevida do enxerto renal. Recentemente, um número crescente de rejeição renal relacionada a episódios de RMA têm sido diagnosticados, sugerindo que este fenótipo histológico de rejeição seja atualmente uma das causas mais frequentes de perda do enxerto. Inusitadamente, numa proporção significativa desses episódios de RMA não se identifica nenhum anticorpo contra antígenos do sistema HLA, o que sugere que anticorpos direcionados contra outros antígenos podem participar da fisiopatologia da RMA após o transplante renal. Alguns alvos incluem receptores presentes nas células endoteliais renais, como por exemplo o receptor AT1R, MICA e CTL-2. A proteína CTL-2 está presente em diversos tecidos do corpo humano, principalmente nas células endoteliais microvasculares dos pulmões e nas células tubulares renais. Os antígenos de neutrófilos humano-3 (HNA-3) estão localizados na primeira alça extramembranar dessa proteína. Os anticorpos direcionados contra esses antígenos são formados a partir da exposição alogênica e estão associados principalmente a casos de reações transfusionais graves. Devido à presença do antígeno HNA-3 nas células tubulares renais, existe a suspeita de que a aloimunização neutrofílica também possa estar envolvida no desenvolvimento da RA após o transplante renal. Objetivo: Investigar a associação entre a presença de anticorpos anti-HNA-3 pré-formados e o desenvolvimento do segundo episódio de RA após o transplante renal. Casuística e Métodos: Trata-se de um estudo de coorte retrospectivo que incluiu 1256 pacientes que apresentaram o primeiro episódio de RA após o transplante renal entre os anos de 2011 e 2019. A pesquisa e a identificação dos anticorpos anti-HNA-3 foram realizadas em amostras de soro obtidas antes do transplante renal, através das seguintes técnicas sorológicas: Teste de Aglutinação de Granulócitos (GAT), Teste de Imunofluorescência de Granulócitos (Flow-GIFT) e técnica baseada em microesferas (kit LABSCreen Multi, One Lambda). A genotipagem HNA-3 dos pacientes e de seus respectivos doadores de rim foram realizadas por PCR-RFLP apenas nas amostras com suspeita da presença de anticorpos anti-HNA-3. O grupo sem anticorpos anti-HNA-3 incluiu pacientes que também apresentaram o primeiro episódio de RA e que não apresentavam anticorpos anti-HNA-3 antes do transplante, pareados pela data do transplante, idade, sexo, tempo em diálise, tipo de doador (vivo ou falecido), total de incompatibilidades HLA, porcentagem de reatividade contra painel (PRA), terapia de indução e imunossupressão de manutenção. Resultados: Dos 1256 pacientes incluídos no estudo, 33 (2,6%) apresentaram anticorpos anti-HNA-3 antes do transplante, sendo 4 anti-HNA-3a e 29 anti-HNA-3b. Destes, 13 (39,4%) eram anticorpos específicos contra os antígenos HNA-3 do doador. Não foram observadas diferenças significativas nas características demográficas entre os grupos com e sem anticorpos anti-HNA-3. A incidência do segundo episódio de RA foi maior no grupo de pacientes com anticorpos anti-HNA-3 (33,3 vs. 9,1%, OR=5.00; 95% CI=1.245 – 30.083; p= 0,033). Além disso, a sobrevida do enxerto 12 meses após o segundo episódio de RA foi menor no grupo de pacientes com anticorpos anti-HNA-3 em comparação com o grupo de pacientes sem anticorpos anti-HNA-3 (66,7% vs. 90,9%, p= 0,014, através dos testes de Log Rank, Breslow e Tarone-Ware). Conclusão: O estudo demonstrou que a presença de anticorpos anti-HNA-3 antes do transplante renal está associada a um aumento da incidência do segundo episódio de RA do transplante renal e a uma menor sobrevida do enxerto, possivelmente devido a mecanismos inflamatórios, imunológicos e disfunção endotelial semelhantes aos observados na RMA por anticorpos anti-HLA. Esses resultados têm implicações clínicas significativas, indicando a necessidade de considerar os anticorpos anti-HNA-3 como fatores de risco para a RA do transplante renal e de aprofundar as investigações dos mecanismos subjacentes a esse processo.