Estudo sobre a interação entre determinantes sociais e vulnerabilidade genética para psicose e sua associação com fenótipos clínicos em crianças e adolescentes - Fonseca, Laís Moreira [UNIFESP] (2022)
Introdução: Os transtornos psicóticos representam o produto de uma complexa interação entre vulnerabilidade genética e exposição a estressores ambientais ao longo do desenvolvimento, de modo fase-específico. Ampliar a diversidade em pesquisas sobre fatores genéticos e ambientais, incluindo populações pouco representadas nos estudos, é uma necessidade ainda não atendida. Nos últimos anos, o escore de risco poligênico (PRS – Polygenic Risk Score) tem sido amplamente explorado para patologias psiquiátricas, entre elas a esquizofrenia (SZ). Contrário ao esperado, pesquisadores não encontraram correlações claras entre PRS-SZ e manifestações sublimiares do espectro psicótico, como experiências psicóticas (PE), durante a infância e adolescência. Resultados mais expressivos foram obtidos em estudos que investigaram associações entre o PRS-SZ e alterações comportamentais inespecíficas ou dificuldades cognitivas. Objetivo geral: Discutir a importância de ampliar a representatividade de populações não caucasianas nos estudos genéticos sobre psicose e explorar associações que evidenciem os efeitos precoces da vulnerabilidade genética para esquizofrenia, individualmente e junto a exposições ambientais, ao longo do neurodesenvolvimento Objetivos específicos: Estudo 1: Discutir como a investigação genética de transtornos psicóticos em países da América Latina pode ajudar na compreensão da psicose. Estudo 2: Testar a capacidade de dois escores poligênicos (PRS-SZ e PRS-PE) e de um escore agregando os riscos ambientais (PERS) em prever experiências psicóticas em uma amostra comunitária de crianças e adolescentes no Brasil. Estudo 3: Investigar a associação entre PRS- SZ e função executiva (EF), e o possível papel mediador de EF nas relações entre PRS-SZ e desfechos comportamentais e funcionais em uma amostra comunitária de crianças e adolescentes no Brasil. Métodos: Estudo 1: Revisão de escopo sobre os estudos já realizados e os desafios e oportunidades ligados à investigação genética de psicose em países latino-americanos. Estudos 2: Uso de modelos de mediação e moderação para testar a associação entre PRS-SZ / PRS-PE e experiências psicóticas, através do PERS (usado como mediador e moderador). Foram analisados dados xvi longitudinais (primeiro follow-up – 3 anos) do Projeto Conexão – INPD, uma coorte que inclui a avaliação inicial de 2.511 jovens de 6 a 12 anos. Estudo 3: Uso de modelos lineares para testar a associação direta entre PRS-SZ e EF; uso de modelos de mediação para testar a associação entre PRS-SZ e desfechos mais distais – psicopatologia geral, sintomas ansiosos, experiências psicóticas e desempenho escolar –, através de EF (mediador). Foram analisados os dados da mesma corte citada no Estudo 2. Resultados: Estudo 1: Menos de 2% dos estudos sobre genes candidatos (19 de 1,188 publicações) e apenas 1 estudo de associação genética em larga escala (GWAS – Genome-wide association study) foram conduzidos na América Latina. A falta de diversidade étnica nas amostras limita a replicabilidade dos achados e avanços na compressão da esquizofrenia como um todo. Estudo 2: Os escores poligênicos não foram capazes de predizer o desfecho, nem combinados (PERS+PRS-PE e PERS+PRS-SZ) nem separadamente. Os resultados demonstram que não há associação entre PE e PRS ou PERS nos jovens na amostra estudada. Estudo 3: Escores mais altos de PRS-SZ se associaram com medidas de EF mais baixas. Associações diretas entre PRS-SZ e psicopatologia geral, sintomas de ansiedade, PE ou desempenho escolar não foram significativas. Entretanto, EF atuou como mediador em três modelos de mediação, produzindo efeitos indiretos de PRS-SZ em psicopatologia geral, sintomas de ansiedade e desempenho escolar. Nenhuma associação foi significativa em relação à PE. Conclusão: Estudo 1: É essencial incentivar a investigação em populações latino-americanas. Colaborações internacionais na América Latina representam uma possível solução para esses problemas. Estudo 2: A ausência de associações entre PRS, PERS e PE pode ser resultado da falta de generalização de PRS e PERS na população brasileira. Adicionalmente, questiona-se a especificidade de experiências psicóticas. Estudo 3: Nossos resultados, positivos e negativos, sugerem que EF representa um meio para entender como o PRS-SZ pode impactar fenótipos comportamentais e funcionais durante o neurodesenvolvimento, indicando também a sobreposição da vulnerabilidade genética entre esquizofrenia e outros transtornos mentais.