Validação farmacológica de um modelo animal progressivo para a doença de Parkinson induzido por reserpina - Bioni, Vinicius dos Santos [UNIFESP] (2022)
A Doença de Parkinson (DP) é um distúrbio motor que atualmente acomete de 1-2% da população mundial acima dos 60 anos, configurando-se como a segunda doença neurodegenerativa mais frequente em todo o mundo. Validamos alterações neuroquímicas e comportamentais para um modelo progressivo da DP através da administração repetida de baixas doses de reserpina (0.1 mg/kg, em dias alternados). Dentre as alterações comportamentais encontradas temos o aumento progressivo na latência para o início de um movimento e discinesias orais, assim como redução da atividade motora geral. Estas, por sua vez, também são acompanhadas de alterações neuroquímicas progressivas e compatíveis com a fisiopatologia da DP, como a redução da expressão da tirosina hidroxilase e conteúdo de dopamina, e o aumento da expressão de alfa-sinucleína e estresse oxidativo no SNC. No entanto, ainda é necessário validá-lo para o principal tratamento sintomático clássico da DP, a reposição dopaminérgica com L-DOPA. Sendo assim, este estudo avaliou os efeitos agudos e crônicos da L-DOPA sobre a recuperação de parâmetros motores no modelo progressivo da DP induzido por administrações repetidas de reserpina. Camundongos Suíços machos, com 6 meses de idade, foram submetidos a 20 injeções de reserpina, na dose de 0,1mg/kg, em dias alternados durante 40 dias. Tratamento agudo de L-DOPA foi unicamente realizado 48h após a última injeção de reserpina, nas doses de 25, 50, 100 e 200mg/kg, e então observado o padrão comportamental dos animais. A partir dos resultados do tratamento agudo, definimos duas doses, 50 e 100mg/kg, para o tratamento crônico diário ao longo dos 40 dias de experimento. Foram realizados testes de catalepsia, campo aberto e movimentos orais em ambos os tratamentos, e foi coletado material dos animais do tratamento crônico para avaliação neuroquímica. Os resultados mostraram um aumento do comportamento de catalepsia induzido pela reserpina. O tratamento agudo com L-DOPA foi eficaz em diminuir o tempo do comportamento de catalepsia nas maiores doses, já o tratamento crônico foi capaz de retardar e por momentos impedir o aumento da catalepsia. No campo aberto foi observado diminuição da locomoção geral pela administração de reserpina, novamente a maior dose aguda de L-DOPA foi capaz de reverter o efeito da reserpina, já no crônico, a menor dose intensificou o efeito da reserpina. O comportamento de mastigação direcionada ao vácuo foi aumentado com a administração de reserpina, e revertido parcialmente apenas na dose aguda de 50mg/kg e ambas as crônicas foram capazes de reduzir a frequência do comportamento. A avaliação neuroquímica apontou diminuição dos níveis de dopamina no estriado após administração crônica de reserpina, e o tratamento crônico com L-DOPA aumentou parcialmente os níveis dopaminérgicos estriatais. Em geral, confirmamos a capacidade da reserpina induzir comportamentos equivalentes aos vistos na clínica, e acarretar depleção dopaminérgica na via mais abordada na DP. Ainda, o tratamento com L-DOPA foi capaz de reduzir os efeitos promovidos pela reserpina. Esses resultados, juntamente com evidências prévias, reforçam a validade do protocolo de administração repetida de uma dose baixa de reserpina em roedores como um modelo adequado para o estudo da doença de Parkinson.