Análise da atividade Ndel1 em modelos animais de posicionamento neuronal alterado: camundongos infectados pelo vírus Zika e ratos transgênicos para a superexpressão da DISC1 induzidos ao estado epiléptico com a pilocarpina - Anthero, Gabriel Lessa [UNIFESP] (2024)
Introdução: A hipótese que considera que alterações no neurodesenvolvimento podem contribuir para os transtornos psiquiátricos é central nos estudos que correlacionam o desenvolvimento cerebral alterado com a etiologia desses transtornos. A oligopeptidase Ndel1 (do inglês, NudE Neurodevelopment Protein 1 Like 1) é uma proteína que forma complexo com outras proteínas do citoesqueleto celular como a DISC1 (‘Disrupted-in-Schizophrenia 1’), que atua como inibidor competitivo da atividade Ndel1. Foi demonstrado que esta interação, assim como a atividade oligopeptidase, parecem ser essenciais para a formação de neuritos e para a migração neuronal durante a embriogênese. Essa atividade também foi sugerida como um potencial biomarcador de migração neuronal deficiente e para o diagnóstico de condições psiquiátricas. Ratos transgênicos que superexpressam a DISC1 humana (tgDISC1) apresentam alterações no posicionamento neuronal, que se assemelham ao descrito em modelos de epilepsia induzida pela pilocarpina, além de uma menor atividade Ndel1 oligopeptidase em várias regiões do cérebro comparadas ao de animais controle selvagem (WT). A menor atividade Ndel1 foi também descrita em pacientes com transtornos mentais como a esquizofrenia e na síndrome congênita do vírus Zika (SCZV), que são caracterizadas por anormalidades na formação do sistema nervoso central. Objetivos: Avaliar a atividade da Ndel1 em condições patológicas associadas a alterações no posicionamento neuronal, ou seja, animais infectados pelo ZIKV, e animais transgênicos (tgDISC1) ou WT que receberam pilocarpina. Resultados: Foi observada uma redução significativa da atividade Ndel1 nas regiões do telencéfalo e diencéfalo, mas sem diferenças significativas na porção mais frontal do córtex cerebral ou no cerebelo após a infecção pelo ZIKV. Observamos ainda uma tendência para uma maior sobrevida dos modelos animais transgênicos (tgDISC1), que apresenta menor atividade Ndel1 oligopeptidase comparados ao animal controle WT, frente à administração da pilocarpina para a indução do estado epilético, mas sem diferença entre as linhagens para o tempo de latência e sem alteração na atividade Ndel1 no hipocampo e no córtex frontal do animal tgDISC1 ou WT comparado aos respectivos controles mock. Conclusão: Essas observações complementam estudos anteriores do grupo que tem associado a menor atividade Ndel1 oligopeptidase com a redução do tamanho encefálico em reposta à infecção por ZIKV, identificando ainda que a região do cérebro com a redução mais significativa da atividade Ndel1 corresponde a regiões neurogênicas do cérebro do animal infectado. Apesar da tendência, ainda não comprovada, para uma maior sobrevida dos animais tgDISC1 comparados ao WT após a administração de pilocarpina, não observamos diferenças significativas para a latência entre estas linhagens ou na atividade Ndel1 no córtex frontal ou hipocampo do animal WT ou tgDISC1 comparados aos respectivos controles mock. Acreditamos que estes resultados aqui apresentados fornecem uma base para futuros estudos visando melhor compreender o(s) papel(is) da Ndel1 oligopeptidase na etiologia e patofisiologia de condições patológicas do cérebro, que envolvam alterações na estrutura cerebral e/ou no posicionamento do corpo neuronal, como descritas para o modelo de infecção por ZIKV ou para o modelo de estado epilético, ou ainda no rato tgDISC1.