Síntese de novos complexos de cobalto contendo híbrido de cumarina--cetoéster: investigação da citotoxidade e reatividade em solução - Areas, Esther Saraiva (2018)
Neste trabalho realizou-se a síntese de novos complexos de cobalto do tipo [Co(L)Am](ClO4)n, onde L (etil 3-(7-(dietilamina)-2-oxo-2H-cromen-3-il)-3-oxopropanoato) é um ligante fluorescente híbrido de cumarina--cetoéster na forma aniônica e Am é uma amina auxiliar TPA (Tris(2-piridilmetil)amina) ou Py2en (bis(2-piridilmetil)-1,2-diamino). A metodologia de síntese de 1b-CoII, [CoII(L)TPA]ClO4, levou à formação da espécie de CoII, sendo confirmado por análise elementar de CHN, condutividade molar e difração de raios X (DRX). O íon complexo 1b-CoII apresentou-se como uma espécie catiônica e hexacoordenada no estado sólido, contendo a cumarina--cetoéster na forma L1- como O,O doador, e o TPA neutro como N,N’,N’,N’ doador. Para o complexo análogo 2b-CoIII, [CoIII(L)TPA](ClO4)2, a metodologia utilizada a partir de cis-[CoIII(TPA)Cl2]ClO4 levou à formação da espécie de CoIII, entretanto, a análise elementar de CHN e RMN de 1H também indicaram a presença dos precursores da reação no sólido isolado. O complexo 2c-CoIII, [CoIII(L)Py2en](ClO4)2, foi obtido partindo-se da mesma metodologia empregada para 1b-CoII, no entanto, a presença de uma amina mais básica (Py2en) levou à formação da espécie de CoIII. Dados de análise elementar de CHN, condutividade molar, espectroscopia de infravermelho e RMN de 1H apontaram para uma estrutura em que o ligante L1- também interage com o metal através das carbonilas da porção -cetoéster. Cálculos DFT mostraram que a banda em 448 nm no espectro de UV-Vis de 1b-CoII, obtido em tampão (pH = 7,4), é referente à transição  centrada em L1- mas para 2c-CoIII a banda em 455 nm apresenta-se como uma mistura de  e TCLM. Estudos de voltametria cíclica mostraram que os complexos exibem um processo quasi-reversível associado ao par CoIII/CoII, com Epc na ordem 2c-CoIII < 1b-CoII < 2b-CoIII, que foi associado às propriedades eletrônicas das aminas auxiliares. O maior caráter aceptor  do TPA facilita o ganho de elétrons pelo cobalto nos complexos 1b-CoII e 2b-CoIII, enquanto que o Py2en, que possui maior caráter doador , levou a um potencial menor para 2c-CoIII. HL exibiu um processo catódico associado à redução de carbonila, o qual não sofreu deslocamento após a complexação. Ensaios de reatividade de 2c-CoIII em solução tampão (pH 7,4) monitorados por espectroscopia de fluorescência mostraram que o ligante é liberado em presença de um agente redutor (ascorbato de sódio) durante 8,5 h, onde a liberação foi mais pronunciada em atmosfera de argônio, sugerindo que a dissociação de L1- ocorre preferencialmente após a redução do metal. 2c-CoIII apresentou-se estável em solução tampão sem agente redutor. A investigação da citotoxidade de HL, 1b-CoII e 2c-CoIII contra linhagens B16-F10 (melanoma murino metastático), 4T1 (melanoma mamário murino) e BHK-21 (célula não tumoral de rim de hamister) mostraram que HL não foi ativo, mas a coordenação favoreceu sua citotoxicidade, na maioria dos casos. 2c-CoIII exibiu melhor atividade global quando comparado com 1b-CoII, apresentando citotoxicidade seletiva às células de câncer (45,9 ± 5,2 M e 39,1 ± 6,6 M para B16-F10 e 4T1, respectivamente) e sendo inativo contra células normais (71,2 ± 6,2 M).