Planejamento e síntese de novos híbridos 1,2,4-triazol-3-tioalquil-nitroimidazólicos com toxicidade seletiva contra amastigotas de Trypanosoma cruzi - Velez, Afonso Santine Magalhães Mesquita (2021)
A doença de Chagas (DC) é uma das principais doenças tropicais negligenciadas. A DC é endêmica em áreas rurais de países em desenvolvimento da América do Sul, e até hoje não conta com um tratamento efetivo. Face à demanda de desenvolvimento de novos compostos com potencial terapêutico para o tratamento de doenças negligenciadas, esse trabalho visa contribuir com estudo no desenvolvimento de novos fármacos com potencial atividade antiparasitária. Nossa abordagem envolveu a aplicação da estratégia de hibridação molecular, utilizando um derivado 1,2,4-triazólico-3-tiona (com atividade antiparasitária previamente descrita por nosso grupo). Este derivado triazólico foi preparado a partir da amida natural piperina, principal componente químico dos frutos secos de Piper nigrum, produto natural acessível e de fácil isolamento. O planejamento molecular realizado envolveu a hibridação do derivado 1,2,4-triazólico-3-tiona da piperina com diferentes núcleos nitroimidazólicos (que se destacam como importantes farmacóforos para a atividade antiparasitária pretendida). A aplicação desta estratégia de modificação molecular, somada às demais metodologias desenvolvidas nesse trabalho, permitiu a preparação de seis novas moléculas inéditas, os híbridos 1,2,4-triazol-3-tioalquil-nitroimidazólicos, que exploram diferentes posições do grupamento nitro no anel imidazólico, com diferentes tamanhos de cadeias alquílicas. Esses híbridos apresentaram atividade muito promissora contra as formas amastigotas do Trypanossoma cruzi (cepa Tulahuen, C2C4 LacZ), apresentando nos experimentos, de baixa a moderada toxicidade nos modelos celulares testados; além de todos os híbridos apresentarem concentração inibitória comparáveis a do fármaco de referência utilizado, benzonidazol, com destaque para um híbrido em especial que se mostrou dez vezes mais ativo, com atividade na faixa de concentração de nM.