Uma nova abordagem na busca de inibidores de metaloproteases de matriz (MMP): estudos de semicarbazonas e tiossemicarbazonas via modelagem molecular - Mendes, Bruno Henrique de Medeiros (2023)
Alvos moleculares promissores para a busca de novos fármacos para doenças como dengue hemorrágica, câncer, doenças cardiovasculares e inflamações são as metaloproteases de matriz (MMPs), com destaque para a MMP-9, por esta desempenhar papel central em processos hemorrágicos e inflamatórios e estar frequentemente superexpressa nessas patologias. Como existem diferentes classes de MMPs, uma questão central no desenvolvimento de inibidores dessas enzimas é a busca por seletividade. Este projeto tem como objetivo analisar por métodos teóricos a seletividade de semicarbazonas (SC) e tiossemicarbazonas (TSC), anteriormente planejadas e sintetizadas por nosso grupo, em relação à MMP-9, visando o planejamento de novos candidatos a inibidores seletivos para essa enzima. Além disso, o estudo busca analisar por métodos teóricos as propriedades farmacocinéticas dos compostos mais seletivos para determinar sua potencial viabilidade para administração humana. Estudos de docagem molecular foram feitos com as estruturas da MMP-9 (PDB 6ESM) e da MMP-1 (PDB 1HFC), com a função Goldscore. Os complexos com as melhores poses foram selecionados e submetidos à otimização geométrica via cálculos semiempíricos com o método PM7, adotando a proteína de forma integral e em um meio contínuo representando o solvente, para determinação da entalpia de interação dos compostos. Os resultados evidenciam que os ligantes do grupo TSC, em geral, apresentam um perfil de seletividade teórico promissor com a MMP-9 humana, destacando-se o ligante 23b, que foi usado como base para uma nova série de ligantes mais seletivos. Essa abordagem resultou em dados relevantes sobre o perfil de interação das TSC com os sítios S1’ das enzimas MMP-1 e MMP-9, explorados no planejamento racional visando a seletividade. Os ligantes da série BH mostraram-se potencialmente seletivos, com destaque para a molécula BH02a, que apresentou melhor desempenho de interação e seletividade pela MMP-9 do que 23b. As modificações se mostraram benéficas para as propriedades ADMET previstas. A série BH equilibra solubilidade e penetração de membrana, com melhorias na absorção prevista das TSC, apesar de BH02a e BH02b apresentarem absorção ligeiramente reduzida devido à alta polaridade. Resultados teóricos de biodisponibilidade indicam potencial para fármacos orais, sem alertas PAINS. Com ampla distribuição sistêmica prevista, especialmente os mais lipofílicos da série BH, eles apresentam potencial de particionamento em regiões lipídicas como a matriz extracelular. As TSC foram previstas como inibidoras de CYP1A2, com BH01a também inibindo CYP2C19, mas modificações propostas reduziram o perfil teórico de inibição de CYP3A4. Todos os compostos têm baixo T1/2 e depuração renal previstos, sugerindo administração mais frequente, e não há potencial cardiotoxicidade. A molécula BH01a mostra genotoxicidade prevista, e há uma tendência geral à hepatotoxicidade, sendo 25, BH01 e BH01a previstos como menos hepatotóxicos. As TSC atendem à faixa teórica da dose diária máxima da FDA, indicando administração segura, e compostos 23b, 23c, 25 e série BH têm baixa toxicidade aguda prevista, sendo BH01b, BH02, BH02a e BH02b os menos tóxicos.