Desenvolvimento de um modelo empírico de predição da atividade de inibidores da esterol 14a-desmetilase (CYP51) utilizando o método semiempírico PM6 - Rocha Júnior, José Geraldo (2009)
A esterol 14a-desmetilase (CYP51) é um dos maiores alvos para o desenvolvimento de fungicidas. Seus inibidores (os DMIs) bloqueiam a biossíntese do ergosterol, e consequentemente o crescimento de fungos, por se ligarem na cavidade do sítio ativo da enzima fazendo uma ligação coordenativa com o átomo de ferro do heme. Neste trabalho, um modelo de substituição quimérica do sítio da CYP51 de um fungo fitopatogênico Mycosphaerella graminicola foi construído baseado na estrutura cristalográfica da CYP51 de Mycobacterium tuberculosis. Este fungo pertence ao mesmo gênero do fungo Mycosphaerella fragariae, o causador da mancha-de-micosferela em morangos. Utilizando este modelo, foram calculadas as entalpias de interação de uma série de fungicidas triazólicos pelo método do orbital semi-empírico PM6. Foi constatado que fatores como a entalpia de interação, a solubilidade em água e as perdas entrópicas devido a restrições rotacionais destes inibidores são importantes parâmetros a serem considerados na síntese de novos fungicidas DMIs. A quantificação destes parâmetros para os triazóis nos possibilitou o desenvolvimento de um modelo empírico para determinação da atividade de DMIs com boa correlação com dados experimentais (r=0,94, SD=0,63). Este modelo foi utilizado na predição da atividade relativa de novos compostos, sintetizados pelo grupo de síntese de organofosforados da UFRRJ. Foi possível identificar quais compostos são os mais promissores da série proposta e quais fatores devem ser alterados para otimizar o perfil de inibição da CYP51, como o número de rotações livres perdidas após interação com o sítio ativo da enzima.