Investigação do mecanismo de reação de Biginelli de derivados cumarínicos - Tejero, Tatiane Nicola (2019)
As reações multicomponentes receberam grande atenção na síntese orgânica e química medicinal, pois permitem o design de novas moléculas e produtos farmacêuticos, em especial, com grande complexidade estrutural e excelentes rendimentos. Na reação de Biginelli, os reagentes são aldeído, β-cetoéster e ureia ou tioureia levando a dihidropirimidinonas/tionas. A partir das possíveis combinações dos reagentes, podem ser esperadas três vias de reação: a via de Knoevenagel, a via do íon imínio e a via de enamina, sendo a segunda apontada, tanto por trabalhos experimentais como teóricos (com β-cetoésteres aromáticos e alifáticos comuns) como a via de iniciação mais provável. No entanto, se um β-cetoéster derivado de cumarina é usado, a via de Knovenagel passa a prevalecer. Para entender as diferenças entre essas vias de reação, este trabalho foi proposto visando os cálculos dos possíveis caminhos de reação usando β-cetoéster derivado de cumarina + benzaldeído + ureia e à compreensão da contribuição do núcleo de cumarina presente no β-cetoéster para as mudanças no mecanismo de reação. Os cálculos foram realizados em nível M06-2X/6-31+G(d,p), B3LYP/6-31+G(d,p) e BHandHLYP/6-31+G(d,p), afim de comparar os dados obtidos neste trabalho com dados descritos na literatura. Para descrever o efeito do solvente foi adotado cálculos CPCM e IEFPCM. O caminho que passa pelos pontos estacionários de energias relativas mais baixas é o de Knoevenagel. A barreira calculada para a reação entre o β-cetoéster + benzaldeído (que inicia o canal de Knoevenagel) variam entre 8,76 – 14,84 kcal mol-1 (em relação aos reagentes protonados isolados, essa variação refere-se ao nível de cálculo utilizado). Para a via enamina, a barreira varia entre 27,11 e 33,03 kcal mol-1, (dependendo do nível de calculado utilizado, a via de enamina é iniciada a partir da reação de β-cetoéster + ureia) e para a via do íon imínio a barreira varia entre (dependendo do nível de cálculo observado, e esta via é iniciada pela reação de ureia + benzaldeído). O produto de reação na via de Knoevenagel é também o mais estabilizado (ficando entre -14,74 e -20,44 kcal mol-1, enquanto os produtos nas vias de enamina e do íon imínio 8,76 - – 12,16 e -6,74 e -9,13 kcal mol-1, respectivamente). O segundo passo em todas as vias é a desidratação, e as alturas de barreira variam entre 31,12 – 36,13, 32,60 - 36,25 e 28,85 - 31,99 (Knoevenagel, íon imínio e enamina, respectivamente). As etapas finais dizem respeito à adição do terceiro reagente, e os intermediários e estados de transição pertencentes à via de Knoevenagel continuam sendo os pontos estacionários de energias mais baixas. Assim, a via de Knoevenagel é finalmente atribuída como a via de reação mais provável neste mecanismo complexo. Estes resultados se comparam satisfatoriamente com as observações empíricas e demonstram que o núcleo de cumarina presente no β-cetoéster promove a mudança do mecanismo de iniciação do íon imínio para a via de Knoevenagel.