Estudo semi-empírico da interação de 20-hidroxiecdisona e seus agonistas sintéticos com modelos de homologia de receptores de ecdisteróide (EcR), - Santos, Ana Cristina Souza dos (2002)
As dibenzoilidrazinas RH-5849, RH-5992 e RH-2485 são agonista não esteroidais de 20-hidroxiecdisona (20E) e exerce seu efeito inseticida através da interação com o receptor de 20E (EcR). No entanto RH-5992 e RH-2485 são seletivamente tóxicos para lepidópteros. O estudo da seletividade das DBHs RH-5992 e RH-2485 para lepidóptero envolveu a avaliação dos modelos do EcR de Manduca Sexta, um lepidóptero, e o EcR de Drosophila melanogaster, um díptero, cujas estruturas 3D foram construídas através de modelagem por homologia. Os modelos gerados por homologia para os EcRs das duas espécies de insetos foram construídos a partir de estruturas cristalográficas de proteínas pertencentes a supertiamília de receptores nucleares esteroidais, que incluem o receptores humano de ácido retnóico, vitamina D e o do hormônio da tiróide. Os modelos resultantes do alinhamento múltiplo entre as proteínas apresentaram boa correlação entre as estruturas moldes e as proteínas-alvo, com aspecto bastante similar, sendo as mais importantes diferenças relatadas para a seqüência terminal. A opção pelo estudo a partir do modelo inicial foi baseado no foco do trabalho, que sé limita à CIL, região interna da proteína, identiticada através das proteínas moldes utilizadas e que são consideradas regiões conservadas. Após proposição do sítio de interação com o ligante (SIL) dos EcRs modelados, foi realizada uma avaliação prévia dos modelos através do atracamento de 20E na possível cavidade de interação com o ligante (CIL). As CILs de M. sexta e D. melanogaster foram definidas pelos aminoácidos que realmente poderiam interagir com o ligante. O mesmo procedimento foi envolvido com as DBHs. Para avaliar as diferenças de interações nas CILs dos EcRs foram, consideradas a energia de interação e a geometria entre agonistas (ligantes) e as CILs, com o propósito de explicar a atividade e seletividade dessas moléculas ti'ente ao receptor. Os cálculos de entalpia associado com as forças de interação entre os agonistas sintéticos e os aminoácidos nos modelos das CILs revelaram resultados concordantes com a atividade biológica das DBHs para as espécies Lepidóptera e Díptera. O estudo da interação cavidade/ligante incluiu outras diferentes DBHs, através da busca de correlações entre os diferentes termos de energia envolvidos na interação no modelo da cavidade de interação do receptor de ecdisteróide de M. sexta (msEcR-CIL) e os valores de pLD50 dos respectivos agonistas [SMAGGHE et al., 1999]. Novos ligames com possível potencial pesticida foram construídos após a identificação de grupos funcionais importantes para a atividade agonista de 20E. Os resultados de entalpia associado com as forças de interação entre os novos ligantes (RURAL-l, RURAL-2, RURAL-3) e os aminoácidos nos modelos das CILs revelaram resultados significativos, comparado aos resultados do complexo entre RH-2485 e a CIL do EcR de M. sexta (msEcR-CIL).