Síntese e caracterização estrutural de novos derivados 1-h-pirazolo[3,4-b]piridina potencialmente leishmanicidas - Lourenço, Claudio Marcio Freitas (2002)
Devido aos bons resultados da atividade anti-leishmania apresentados por derivados do sistema 1H-pirazolo[3,4-b]piridina, obtidos anteriormente por nosso grupo de pesquisa, sintetizou-se novos derivados deste sistema, buscando maior analogia estrutural com a substância anti-parasitária Amodiaquina. Este trabalho relata a síntese de três novas séries de pirazolopiridinas, obtidas através da rota sintética que envolveu a reação entre o etoximalonato de dietila e o 1,3-dimetil-5-aminopirazol (C1) fornecendo o a-carbetoxi-b-(1,3- dimetil-5-aminopirazolil)acrilato de etila (C2), posteriormente submetido à ciclização e cloração na presença de POCl3, gerando assim o sistema pirazolopiridina contendo o grupo éster (C3). Este intermediário, em reações com anilinas e aminas, forneceu os derivados pirazolopiridinas anilino e aminosubstituídos, respectivamente. Os derivados 1,3-dimetil-4-[amino ou anilino]- 1H-pirazolo [3,4- b]piridinas, foram obtidos mediante duas metodologias de descarboxilação, sendo que na primeira, partiu-se dos respectivos ácidos em refluxo com DowTherm® e, na segunda, diretamente dos respectivos ésteres em refluxo com H3PO4 concentrado, sendo que esta apresentou melhores resultados para a série anilino-substituída. Para se determinar a influência da ligação-hidrogênio entre o nitrogênio amínico e o hidrogênio carboxílico, envolvida nas reações para a obtenção dos derivados descarboxilados, à partir dos ácidos carboxílicos pirazolopiridínicos, foi realizado um estudo de modelagem molecular, utilizando o método semiempírico AM1 (programa MOPAC). Os resultados obtidos para as energias correspondendo às entalpias de reação, correlacionaram-se com os resultados experimentais indicando a importância dos efeitos eletrônicos dos substituintes no anel anilínico sobre a força da ligação-hidrogênio, cuja quebra está envolvida na reação de descarboxilação.