Planejamento e síntese de compostos ftalazoilidrazínicos como agentes anti-TNF-α - Teixeira, Fábio Barbosa (2013)
Muitas classes de compostos orgânicos têm demonstrado promissores efeitos biológicos, dentre elas as imidas cíclicas, compostos que apresentam na estrutura o grupo –CO-N(R)-CO-, sendo R um átomo de hidrogênio, um grupo alquila ou um grupo arila. As ftalimidas, que apresentam conhecida atividade biológica, são compostos que têm sua história relacionada à talidomida, molécula que possui estrutura derivada da ftalimida, mas apresenta também um grupamento glutarimídico, podendo ser considerada a molécula mais relevante pertencente a esta classe de compostos. O anel ftalimídico é relatado como um interessante bióforo, constituindo subunidade estrutural de caráter farmacofórico para uma série de compostos com diferentes atividades farmacológicas, dentre elas a anti-inflamatória, segundo um mecanismo de inibição do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), uma citocina pró-inflamatória. Devido aos efeitos colaterais associados aos atuais medicamentos anti-TNF-α, que pertencem exclusivamente a classe dos fármacos biotecnológicos, e ao alto custo do tratamento, é importante a descoberta de novas micromoléculas anti-inflamatórias que atuem pela inibição da produção do TNF-α. Neste contexto, uma das primeiras moléculas descrita com esta atividade foi a talidomida, cuja ação farmacológica é atribuída ao grupo ftalimídico. Em função da confirmada atividade anti TNF-α das ftalimidas funcionalizadas, neste trabalho foi realizada a síntese, caracterização e verificada da atividade de ftalimidas N-hidrazil substituídas, as ftalazoilidrazidas. Estes compostos foram sintetizados a partir dos ácidos benzóicos e aldeídos correspondentes, que foram transformados em ésteres metílicos. Subsequente reação de hidrazinólise, com hidrazina hidrato, forneceu as hidrazidas correspondentes que foram posteriormente reagidas com anidrido ftálico, a fim de formar o anel ftalimídico. Esta série inicial foi ainda metilada por reação com iodeto de metila em meio básico. A síntese de ftalazoilidrazidas não-metiladas e N-metiladas tem como finalidade a análise do efeito da presença do grupo metila na possível atividade biológica dos compostos, pois é sabido que o grupo metila exerce efeitos estereoeletrônicos sobre as biomoléculas que podem levar a mudanças significativas nos efeitos biológicos das moléculas. Foram sintetizados 22 compostos finais com rendimentos entre 58% e 96%. A análise farmacológica dos mesmos mostrou que alguns derivados metilados forram capazes de inibir a produção de TNF-α em ensaios com macrófagos estimulados por LPS. A atividade apresentada mostra a importância biológica das ftalimidas e da N-metilação nesta série. Ademais, a síntese proposta mostrou-se adequada e prática, com a utilização de irradiação em microondas.