Engenharia reversa da rede regulatória do Sarcoma de Ewing e inferência de reguladores mestres - Dantas, Marcel da Câmara Ribeiro (2018)
O Sarcoma de Ewing (SE) é um tumor ósseo maligno raro com alta propensão a metástase ocorrendo mais frequentemente em adolescentes e jovens adultos. Não há uma célula de origem identificada para este câncer e o seu hallmark é a ocorrência de uma translocação cromossomal entre os cromossomos 11 e 22 que resulta em um fator de transcrição aberrante através da fusão de genes da família FET e ETS, comumente EWSR1 e FLI1. A translocação é associada com alteração da cromatina, o que leva a distúrbio significativo no transcriptoma da célula. Os mecanismos regulatórios por trás das alterações transcricionais observadas do SE permanecem pouco compreendidas. Aqui, nós inferimos a rede regulatória do SE e identificamos 7 fatores de transcrição como potenciais reguladores mestres. De acordo com nossos resultados, estes 7 reguladores mestres estão organizados em dois clusters: um que consiste do PAX7 e do RUNX3 e um outro composto pelo ARNT2, CREB3L1, GLI3, MEF2C e PBX3. Os reguladores mestres dentro de cada cluster são agonistas entre eles, e ambos os clusters agem antagonisticamente com relação ao outro. Baseado em dados de transcrição de biópsias de SE, nós classificamos pacientes de duas coortes de acordo com a atividade regulatória de cada um dos 7 regulões. Alta atividade regulatória do PAX7 e do RUNX3 está associada a um melhor prognóstico e alta atividade regulatória do ARNT2, CREB3L1, GLI3 e PBX3 está associada a um pior prognóstico. Este trabalho contribui para uma melhor compreensão do reguloma do SE, indicando potenciais reguladores mestres que podem levar a um potencial preditor de prognóstico e fatores chaves para tumorigênese.