Obtenção, caracterização e avaliação físico-química de cocristais de ácido cinâmico - Santos, Jonh Anderson Borges dos (2019)
Umas das etapas limitantes para o Insumo Farmacêutico Ativo (IFA) administrado por via oral ser absorvido e agir farmacologicamente, é sua prévia solubilização nos meios aquosos. Muitos candidatos a IFAs possuem baixa solubilidade aquosa, e alternativamente propor modificações físicas ou químicas nestas substâncias, são necessárias. O ácido cinâmico (AC) é um candidato a IFA que possui estudos comprovando diversas atividades farmacológicas importantes, como antimicrobiana, e antitumoral, apresentando baixa toxicidade. O uso da cocristalização é uma das principais estratégias aplicadas para melhorar a solubilidade aquosa do IFA. O objetivo foi a obtenção dos cocristais de AC e realização da sua caracterização e avaliação físico-química. As misturas físicas (MFs) foram preparadas manualmente por mistura dos pós e os cocristais (CCs) foram obtidos por evaporação de solvente com quantidades estequiométricas de IFA e coformador em razão molar 1:1. A caracterização foi realizada com uso de técnicas como Difração de Raios-X (DRX) do pó, Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC), Espectroscopia Infravermelho com Transformada de Fourier (FTIR) e Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV). Para avaliação físico-química dos CCs, um método analítico foi desenvolvido e otimizado por Cromatografia Líquida de Ultra Eficiência (CLUE) e validado de acordo com resolução vigente. A avaliação físico-química dos cocristais foi realizado por teste de solubilidade de saturação em água, e a determinação da solubilidade foi expressa por medidas de concentração. Os resultados de caracterização por avaliação de DRX do pó mostraram que a interação do AC com 8 coformadores não evidenciaram mudanças no padrão de difração das amostras sólidas obtidas após rotaevaporação. Porém, a interação do AC com outros 3 coformadores, CAF, NIC e TIA nas amostras de CCs obtidos, mostraram por DRX do pó mudanças no padrão de difração caracterizados pelo aparecimento de novos picos não identificados no padrão de difração dos insumos farmacêuticos isolados. Pelas curvas DSC, foi observado que a fusão das amostras de CCs ocorreram em temperaturas inferiores comparado aos insumos farmacêuticos isolados. Os espectros FTIR evidenciaram deslocamentos das principais vibrações para menores frequências, relacionados as possíveis ligações de hidrogênio formadas. Fotomicrografias MEV mostraram uma breve mudança no hábito cristalino dos CCs. O método analítico por CLUE foi desenvolvido por modo gradiente com fase móvel ácido trifluoroacético (TFA) a 0,1% em água ultrapura e metanol, nas condições cromatográficas otimizadas. O método mostrou-se seletivo, linear, preciso, exato e robusto. Após teste de solubilidade, a solubilidade de saturação em meio aquoso para o AC isolado foi de 0,55 mg.mL-1 , e nos CCs com CAF, NIC e TIA foram de 0,9, 0,86 e 0,64 mg.mL-1 , considerando-se assim um aumento significativo de 63%, 56% e 16% respectivamente, na solubilidade aquosa do IFA. Resultados demonstraram a importância do uso das técnicas de caracterização do estado sólido na identificação dos cocristais, no entanto, ainda mostram-se ser necessários a introdução de técnicas mais confirmatórias, como a DRX do monocristal. O aumento na solubilidade aquosa do AC correlaciona-se diretamente com as modificações proporcionadas pelos cocristais, o que pode favorecer a produção de um produto farmacêutico tecnologicamente mais favorável.