Análise energética dos fármacos Zanamivir e Oseltamivir associados a neuraminidase selvagem e com mutação HIS274TIR - Souza, Mylene Radmila de Oliveira (2020)
A influenza A (H1N1) é uma virose respiratória aguda e contagiosa. Sua cepa foi reconhecida no início do ano de 2009, e constitui pelo menos a metade das causas de pandemias de gripes em humanos. O mecanismo de infecção do vírus se dá por meio das duas glicoproteínas de superfície, a hemaglutinina e a neuraminidase. A hemaglutinina liga-se aos receptores do ácido siálico, induzindo a incorporação do envelope viral pela célula e a neuraminidase age clivando o ácido siálico dos receptores celulares. Esse mecanismo impede o agrupamento viral e, por esse motivo, tornou-se um importante alvo para fármacos antivirais. Atualmente, o Oseltamivir e o Zanamivir são os agentes de escolha para o tratamento e profilaxia da gripe por apresentar vantagens em relação aos outros fármacos, entretanto, já foram descritos casos de resistência a eles, o que se tornou motivo de preocupação para os profissionais de saúde. Tal resistência é acarretada por substituições de aminoácidos que se localizam no sítio ativo da neuraminidase, o que pode influenciar na afinidade e especificidade da ligação ao receptor. A substituição da histidina por uma tirosina (HIS274TIR) é a mais encontrada. A partir da obtenção das estruturas cristalográficas das proteínas escolhidas (3TI6), (3CL0), (3TI5) e (3CKZ) foi calculada a energia de interação do Zanamivir e Oseltamivir co-cristalizado à neuraminidase selvagem e com a mutação His274Tir, através de técnicas computacionais de modelagem molecular, com base na abordagem da Teoria Funcional da Densidade (DFT) associada ao Método de Fracionamento Molecular com Capas Conjugadas (MFCC). Os resultados obtidos constataram que os resíduos com os valores energéticos mais significativos estão situados no sítio ativo da neuraminidase interagindo com os dois antagonistas estudados, tal fato enfatiza a importância de mantê-los preservados com o objetivo de não comprometer a afinidade entre eles. Com esse conhecimento, é possível realizar um aprimoramento no design dos fármacos para que estes possam ser mais específicos e eficientes no combate à disseminação da gripe.