Sinalização endógena do sistema Nociceptina/Orfanina FQ - receptor NOP: envolvimento na modulação da depressão experimental induzida por lipopolissacarídeo - Medeiros, Iris Ucella de (2015)
Durante as últimas décadas têm sido demonstrado que existe uma relação entre a depressão maior e a ativação do sistema imunológico. Nociceptina/orfanina FQ (N/OFQ) é o ligante natural do receptor acoplado à proteína Gi chamado NOP, ambos constituem um sistema peptídico que está envolvido na regulação do humor e de respostas inflamatórias. Considerando essas ações, a presente tese teve como objetivo investigar as consequências do bloqueio da sinalização do receptor NOP nos comportamentos doentio e do tipo depressivo induzidos pela administração de lipopolissacarídeo (LPS) em camundongos. A administração sistêmica de doses de LPS, que não causam sepse, induzem alterações nos comportamentos de camundongos relacionadas com a atividade das citocinas pró-inflamatórias fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e interleucinas 6 (IL-6) e 1β (IL- 1 β). Após 2 a 6 h e 24 h da injeção intraperitoneal, camundongos tratados com LPS apresentam, respectivamente, o comportamento doentio e o comportamento do tipo depressivo. No presente trabalho, a administração de LPS (0,8 mg/kg, ip) induziu sinais de doença em camundongos Swiss e CD-1, como perda de peso, redução transitória da temperatura retal e diminuição da ingestão de ração e água. Além disso, nas 24 h após a injeção de LPS, essas mesmas linhagens de camundongos mostraram aumento no tempo de imobilidade durante os 6 min que foram submetidos ao teste de suspensão pela cauda (TSC). O tratamento com nortriptilina (30 mg/kg, ip, 60 minutos antes do TSC) reduziu o tempo de imobilidade dos camundongos controle e tratados com LPS, e foi utilizado como antidepressivo padrão. A administração prévia ao LPS do antagonista do receptor NOP SB-612111 (10 mg/kg, ip), não alterou os comportamento doentio e do tipo depressivo induzidos pelatoxina. No entanto, quando injetado 24 h após o tratamento com LPS, SB-612111 (ip, 30 minutos antes do TSC), como também o antagonista peptídico do receptor NOP UFP-101 (10 nmol/2ul, icv, 5 min antes do TSC), inverteram significativamente os efeitos da toxina. O protocolo de indução do comportamento do tipo depressivo pela administração intraperitoneal de LPS também foi testado em camundongos nocautes para o receptor NOP (NOP(-/-)) e seus respectivos wild types (NOP(+/+)). O tratamento com LPS provocou alterações significativas, como a redução temporária da temperatura retal nos camundongos NOP(-/-) e perda de peso corporal e redução no consumo de ração e água em ambos os camundongos NOP(+/+) e NOP(-/-). O consumo de água foi significativamente diferente entre os genótipos. A injeção de LPS induziu alterações transitórias nas citocinas pró-inflamatórias. Nas 6 horas após o tratamento com LPS, os níveis séricos de TNF-α mostraram-se aumentados significativamente nos camundongos NOP (+/+) e NOP (-/-), já os níveis de IL-6 mostraram-se significativamente aumentados apenas no soro dos camundongos NOP (+/+). Nas 24 horas após a injeção de LPS, os níveis séricos das citocinas pró-inflamatórias retornaram à linha de base. O tratamento com LPS provocou efeitos de tipo depressivo nos camundongos NOP (+/+), mas foi ineficaz nos camundongos NOP (-/-). Os dados obtidos nesta tese mostram que o bloqueio farmacológico e genético da sinalização mediada pelo receptor NOP não previne os comportamentos doentio e do tipo depressivo induzidos por LPS, no entanto revertem o comportamento do tipo depressivo. Em conclusão, esses resultados evidenciam o envolvimento do sistema peptídico N/OFQ - receptor NOP na modulação dos comportamentos relacionados ao humor e à ativação do sistema imunológico.