Estudo in vivo da toxicidade e das atividades anti-inflamatória e antinociceptiva do (z)-2-(5-cloro-2-oxoindolin-3-ilideno)-n-fenilhidrazinacarbotioamida: um derivado de isatinatiossemicarbazona - Dantas, Luzia Leiros de Sena Fernandes Ribeiro (2019)
O estudo não clínico é uma etapa primordial do processo de pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos, garantindo o uso seguro e a eficácia em humanos. Os derivados de isatina têm despertado interesse pela sua diversidade de atividades biológicas (antiviral, antibacteriana, antitumoral, anti-inflamatória, analgésica, etc.), com possibilidade de serem modelos de novos agentes terapêuticos. Assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar, in vivo, a toxicidade e as atividades anti-inflamatória e antinociceptiva do derivado de isatinatiossemicarbazona (Z)-2-(5-cloro-2-oxoindolin-3-ilideno)-N-fenilhidrazinacarbotioamida ou PA-Int6. Camundongos da linhagem Swiss de ambos os sexos foram utilizados para avaliar três doses deste composto, administradas por gavagem: 1,0 mg/Kg (Teste 1); 2,5 mg/Kg (Teste 2) e 5,0 mg/Kg (Teste 3). Uma avaliação prévia da atividade neural central foi feita através dos testes Campo aberto e Rotarod. Ensaios de toxicidade (aguda e subcrônica) realizados foram baseados nos protocolos da OECD (nº 423, 407 e 408). Para avaliar a atividade antiinflamatória foram usados os modelos experimentais Edema de pata e Bolsa de ar, com os inflamógenos carragenina e zimosan respectivamente. Para a atividade antinociceptiva utilizou-se o Teste da formalina e o Teste de contorções abdominais. Não foi demonstrado comprometimento na atividade locomotora e na coordenação motora dos animais tratados com PA-Int6 (5,0 mg/Kg). Durante os ensaios de toxicidade, não houve óbitos nem alterações físicas e de comportamento. Na toxicidade aguda nenhum parâmetro hematológico apresentou diferença, enquanto que o aumento de Triglicerídeo para os machos foi a única alteração bioquímica. Na toxicidade subcrônica poucos parâmetros bioquímicos tiveram valores aumentados entre machos (Albumina e Proteínas Totais) e entre fêmeas (Triglicerídeo e Albumina). Além disso, na análise histopatológica do tecido hepático foi observada hematopoiese extramedular nos grupos Teste 2 e Teste 3, achado ausente no grupo Controle. O teste de edema de pata demonstrou que desde a primeira hora avaliada todos os grupos Testes apresentaram edema inflamatório abaixo de 50%, mas que na segunda e quarta hora tiveram respostas significativas. Na inflamação induzida pelo modelo de bolsa de ar houve diminuição tanto na migração leucocitária (55%, 50% e 47%) quanto no extravasamento de proteínas (71%, 58% e 71%) para as três doses, respectivamente. Foi observada atividade antinociceptiva para as três doses na segunda fase do Teste da formalina, com redução do tempo de dor na pata de 73,61% (Teste 1), 79,46% (Teste 2) e 73,85% (Teste 3). O número de contorções abdominais diminuiu com o aumento da dose de PA-Int-6, mas apenas com 5,0 mg/Kg ocorreu uma resposta significativa, reduzindo 24,88%. Assim, os resultados deste estudo sugerem que o PA-Int6 é seguro, pois demonstrou poucas e leves alterações, que podem ser revertidas fisiologicamente. Com atividades antiinflamatória e antinociceptiva, este composto pode ser considerado promissor, com perspectiva de seguir no processo de pesquisa e desenvolvimento como candidato a um novo medicamento