Repertório dos genes Kir e Polimorfismos dos genes HLA-Cw, KIR2DL4 e HLA-G no abortamento recorrente - Vargas, Rafael Gustavo (2012)
Resumo: As células natural killer (NK) são linfócitos granulares grandes suspeitos de estarem envolvidos nas causas do abortamento espontâneo recorrente (RSA), dado que estas células constituem a população linfocitária dominante na decídua e suas principais funções efetoras são citotoxicidad e produção de citocinas. A ativação das células NK resulta da integração de sinais induzidas pela interação de um altamente diversificado repertório receptores inibitórios e ativadores das células NK (NKRs) que ligam com ligantes expressos nas células alvo. Exemplo destes ligantes são as moléculas HLA de classe I. O trofoblasto não expressa moléculas HLA-A, HLA-B nem HLA de classe II, as principais estimuladoras da resposta imune dependente de células T. Contudo, estas células trofoblásticas expressam uma única combinação de moléculas HLA-Cw, HLA-G e HLA-E que são os ligantes específicos de NKRs como são os membros da família dos receptores tipo imunoglobulina das células NK (KIR), codificados por genes localizados no complexo de receptores leucocitários (LRC) no cromossomo 19q13.4. Dos 16 genes KIR conhecidos, sete codificam para os receptores inibitórios KIR2DL1-3, KIR2DL5 e KIR3DL1-3, seis codificam para os receptores ativadores KIR2DS1-5 e KIR3DS1, um codifica para o receptor ativador/inibitório que se encontra presente em todos os indivíduos e dois, KIR2DP1 e KIR3DP1 são pseudogenes, que não codificam para nenhum receptor funcional. Foi relatado que as interações entre as moléculas HLA de classe I expressas no trofoblasto e os receptores KIR estão intimamente envolvidas em diversos mecanismos regulatórios da reprodução tais como a iniciação da menstruação, o estrito controle da invasão do trofoblasto durante o desenvolvimento da placenta e na angiogênesis e estabilidade vascular do endométrio. Em vista da evidencia apresentada acima, o objetivo do presente trabalho foi investigar a associação entre os genes KIR, os genes de seus ligantes HLA de classe I com expressão trofoblástica (HLA-Cw e HLA-G) e o abortamento espontâneo recorrente em 68 casais pacientes com RSA e 68 casais controles férteis, todos de etnia caucasóide-brasileira. Os genes KIR e HLA-Cw foram tipados pela técnica PCR-SSO e os genes KIR2DL4 e HLA-G pela técnica de seqüenciamento automatizado. Com as freqüências obtidas foi realizado um estudo caso-controle. Nossos resultados indicam que os repertórios KIR com número elevado de genes KIR ativadores causariam predisposição ao RSA em mulheres. Subseqüentemente foi elaborado um modelo biológico do sistema de imuno-vigilância das células NK na interface materno-fetal, onde o mecanismo fisiológico que relaciona as cálulas NK e o RSA depende de um alto grau de ativação das células NK (devido à existência de uma alta quantidade de receptores KIR ativadores) ou a um menor grau de inibição destas células (devido a uma menor variedade de receptores inibitórios). O alelo de HLA-G HLA-G*010103 e o agrupamento alélico HLA-G*0101ª (HLAG* 010101 e HLA-G*010106) e o genótipo homozigótico para a presença do fragmento de 14 pares de bases (14/14) no éxon 8 de este gene mostraram um efeito protetor contra o RSA.