Aspectos genéticos e fisiológicos envolvendo estresse crônico relacionados a deficiência intelectual e habilidades cognitivas de crianças e adolescentes da Coorte de nascimentos de Pelotas de 2004 - Sánchez-Luquez, Karen Yumaira (2023)
Habilidades cognitivas na infância são um importante preditor de saúde, performance educacional e renda na vida adulta. Aproximadamente 1% a 3% das crianças, no mundo todo, apresentam algum tipo de deficiência intelectual, o que configura um importante problema de saúde pública. Sabe-se que problemas neurológicos, como a deficiência intelectual (DI), podem ser causados por fatores ambientais e/ou genéticos. Adicionalmente, crianças com comprometimento neurológico apresentam alterações endócrinas, como no eixo neuroendócrino hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), cujo principal efeito é a produção de cortisol. Esta tese se propôs ajudar a elucidar fatores genéticos e fisiológicos associados à DI e à inteligência geral por meio de revisão sistemática da literatura e meta-análise assim como de análises originais em indivíduos participantes da coorte de Nascimentos de Pelotas de 2004 (N=4.231). A DI na infância caracteriza-se por deficiência em habilidades mentais gerais associadas a um quociente de inteligência (QI) inferior a 2 desvios-padrão da média populacional e limitações adaptativas em vários domínios. A DI é uma condição de etiologia e apresentação clínica heterogêneas. Na atualidade, para o diagnóstico etiológico da DI é sugerido avaliar a presença de variantes genéticas causais do transtorno via sequenciamento de exoma completo ou WES (do inglês - Whole Exome Sequencing). Porém, a maioria dos casos de DI inespecífica continua sem diagnóstico etiológico. Nesta tese, investigamos a taxa de diagnóstico molecular da DI por meio do WES, empregando meta-análise em artigos publicados até 2022. Como resultados, revelamos que o teste WES é responsável por uma taxa de diagnóstico geral de 42% dos casos de DI e que esta taxa é ainda maior quando se incluem amostras de ambos os pais na análise. Além disso, identificamos conjuntos de genes que podem ser considerados como uma proposta de caminhos etiológicos da DI a serem explorados. Com foco maior nas habilidades cognitivas, em um artigo original da tese, objetivamos identificar fatores associados à inteligência (QI) no período do desenvolvimento infantil na coorte de nascimentos de Pelotas de 2004. Sabe-se que a inteligência é uma característica multifatorial que resulta de uma complexa relação entre fatores genéticos e ambientais ao longo do ciclo vital. Assim, buscamos testar a associação de um escore poligênico para o QI e estimulação precoce da criança (ECS), bem como a interação entre eles para modificar o QI aos 6 anos. Ambos os fatores foram associados independentemente ao QI, não tendo sido observada modificação de efeito. Por fim, no último artigo original da tese, testamos a associação entre DI, e concentração de cortisol capilar, obtido aos 15 anos, na mesma coorte. Nossos resultados sugerem que indivíduos com DI possam ter maior concentração de cortisol capilar, principalmente casos caracterizados como idiopáticos, apresentam maior concentração de cortisol capilar quando comparado com crianças neurotípicas. Assim, é possível que indivíduos com DI possam ter problemas no eixo HPA ou resposta ao estresse na adolescência. Esta tese contribui para elucidar fatores genéticos envolvidos na DI, assim como na inteligência geral, e abre novas possibilidades de fatores etiológicos da DI a serem explorados.