Síntese e avaliação biológica de novos derivados híbridos ftalimidotiazolinonas - SILVA, Vanessa Gouveia de Melo (2020)
As doenças negligenciadas constituem um conjunto de doenças infecciosas que afetam regiões tropicais e subtropicais de países com economias em desenvolvimento. Dentre esse grupo de afecções, destaca-se a Doença de Chagas, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi. Sua transmissão ocorre geralmente por picada do inseto vetor (triatomíneo), quando esse está infectado. O fármaco atualmente utilizado na quimioterapia da doença é o benznidazol, que em estágios mais avançados da doença é ineficaz, evidenciando a necessidade do desenvolvimento de novos fármacos para a sua terapêutica. A proposta do presente trabalho consistiu em desenvolver uma série de compostos, utilizando como blocos principais de construção as estruturas privilegiadas ftalimida e 4-tiazolinona, a fim de produzir 12 moléculas híbridas com atividade anti-T.cruzi. Os compostos foram sintetizados em três etapas: primeira, condensação entre o anidrido ftálico e a tiossemicarbazida, seguida de ciclização em tiazolinona, e finalmente reação com diferentes benzaldeídos substituídos para obtenção da série final. Após a síntese e caracterização estrutural dos derivados ftalimido-tiazolinona, foram realizados testes de CC50 frente a macrófagos da linhagem RAW 264.7 e IC50 frente às formas amastigotas e tripomastigota de T.cruzi. Dentre os compostos finais testados, três apresentaram concentração inibitória para 50% da população (IC50) na forma tripomastigota, com destaque para o VG.1A (IC50 = 8,9 μM), que se mostrou quase duas vezes mais potente que o fármaco de referência benznidazol (IC50 = 15,6μM). Quando testado a concentração citotóxica (CC50) para tripomastigotas T.cruzi, os melhores valores variaram entre 173,3 μM e 244,4 μM, sendo o VG.1B (CC50 = 244,4 μM) duas vezes menos tóxico que o benznidazol (CC50 = 123,7 μM). Quanto ao índice de seletividade, a relevância vai para o VG.1B (IS = 17), demonstrando-se mais seletivo, quando comparado ao BZD (IS = 8,5).