Nova geração de derivados ftalimido-tiazól : planejamento, síntese e avaliação biológica - SOUSA, Fabiano Amaro de (2019)
As doenças negligenciadas são um conjunto de doenças infecciosas que ocrrem em regiões tropicais e subtropicais de países com economias em desenvolvimento. Dentre este conjunto de infecções, destacam-se a Doença de Chagas, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi e a leishmaniose transmitida pelo mosquito flebótomo. O fármaco atualmente utilizado no tratamento da doença de chagas é o Benzonidazol, mas este não é eficaz em estágios mais avançados da doença. Já no tratamento da leishmaniose os fármacos são Amfotericina B, antimoniais pentavalentes, Pentamidina e Miltefosina, no entanto, não são boas terapias para essas doenças pois desencadeiam muitos efeitos colaterais. Diante disto, fica evidente a necessidade de desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento destas doenças. Nossa proposta consistiu em desenvolver uma série de compostos, utilizando como blocos de construção as estruturas privilegiadas ftalimida e tiazóis, a fim de produzir 10 moléculas híbridas com atividade anti-T.cruzi frente às formas epimastigota, tripomastigota e amastigota do T-cruzi e leishmanicida frente as formas promastigotas e amastigotas da L. amazonensis e infantum. Após a síntese da ftalimida, foi realizada reação Sn2 da ftalimida com a 2-bromoacetofenona, seguida de reação de condensação com duas diferentes tiosemicarbazidas e por fim, a ciclização com diferentes halo-acetofenonas, o tempo reacional foi em torno de 6 a 24 horas e os rendimentos variaram entre 28% e 94%. Foram realizados para os compostos finais, testes de Citotoxicididade (CC50) frente às células de linhagem macrofágica e epimastigota, tripomastigota e amastigota de T.cruzi, bem como para as formas promastigotas e amastigota da L. amazonensis e infamtun. Como resultado, nove compostos apresentaram IC50 abaixo de 100 μM para as tripomastigota T. cruzi. Para a leishmânia, o composto FS1d, apresentou IC50 de 34 μM (forma amastigota) e foi o mais ativo da serie. Os demais compostos exibiram IC50 acima de 100 μM para L. amazonensis e infantum. A síntese de ooutros análogos para melhor determinação dos parâmetros da REA é necessária e os dads obtidos aqui serviram de base para direcionamento de perspectivas futuras.