Avaliação da atividade esquitossomicida e análise ultraestrutural de derivados indol-tiossemicarbazonas - ALMEIDA JÚNIOR, Antônio Sérgio Alves de (2017)
A esquistossomose é reconhecida pela OMS, como um grave problema de saúde pública, devido ao seu potencial de morbidade. O controle dessa parasitose é um desafio para os países endêmicos, pois requer custos e tempo. Atualmente, o PZQ é o fármaco de escolha para o tratamento da esquistossomose, no entanto, problemas de eficácia nas formas juvenis e de cepas resistentes são relatadas pela literatura. Assim, há a necessidade de desenvolver novos medicamentos mais eficazes e menos tóxicos para o tratamento da esquistossomose. A Química medicinal apresenta várias estratégias de planejamento de fármacos (hibridação molecular, bioisosterismo, química computacional), no entanto, estratégias de reposicionamento de fármacos para o tratamento da esquistossomose estão sendo verificadas em vários estudos. Outras alternativas terapêuticas também estão presentes como, as tiossemicarbazonas, os anéis indol e tiazolidinona, ambos apresentam derivados biologicamente ativos conhecidos na literatura, inclusive esquistossomicida. Neste trabalho foi avaliado derivados indol-tiossemicarbazonas para a atividade esquistossomicida. Foram utilizados os derivados LqIT/LT-50, LqIT/LT-51, LqIT/LT-53, LqIT/LT-54, LqIT/LT-55, LqIT/LT-56, LqIT/LT-57, LqIT/LT-58 e LqIT/LT-59 obtidos por uma rota sintética de via plena convergente utilizando mecanismos reacionais de adição, condensação e ciclização. Os derivados indol-tiossemicarbazonas demonstraram um CC₅₀ entre 6.2 μM e 30.53 μM apresentando uma citotoxicidade relativamemte alta quando comparada ao PZQ. Na atividade in vitro de vermes adultos para S. mansoni, o derivado LqIT/LT-51 apresentou 100% de mortalidade em 24 horas de observação na concentração de 200 μM e para vermes jovens, o LqIT/LT-51 apresentou 100% de mortalidade em 48 horas. Na avaliação estrutural de vermes adultos e jovens, o derivado LqIT/LT-51 foi capaz de causar extensivas modificações tegumentares (desintegração de tegumento, formação de bolhas, inchaço e erosões) apontando um possível mecanismo de ação do LqIT/LT-51. O mesmo derivado foi capaz de fragmentar o DNA genômico de S. mansoni de vermes adultos visualizado por meio de gel de agarose pela técnica de eletroforese, caracterizando por um processo de apoptose, mostrando como possível alvo biológico, o DNA. Na avaliação da toxicidade aguda in vivo, o LqIT/LT-51 não se mostrou tóxico diante dos parâmetros analisados. Na avaliação da eficácia deste derivado utilizando camundongos infectados por S. mansoni, verificou-se que o derivado LqIT/LT-51 na dose de 50 μmol/Kg apresentou uma eficácia de 66,6% na redução de vermes adultos pós-tratamento. Além disso, o LqIT/LT-51 foi capaz de aumentar em 60,59% o número de ovos maduros e suprimiu em 96,67% os ovos imaturos pós-tratamento, evidenciando a ação do LqIT/LT-51 sobre a oviposição dos vermes de S. mansoni. Estes resultados mostraram que o núcleo indol, a tiossemicarbazona e o grupo naftil, pertencentes ao derivado LqIT/LT-51 são promissores scaffolds para o desenvolvimento de novos fármacos para esquistossomose.