Estudo da Interação com o DNA e Inibição da Atividade Topoisomerase I de Derivados Tiazacridínicos e Imidazacridínicos - Lafayette, Elizabeth Almeida (2013)
Muitos agentes terapêuticos essenciais no tratamento de diversas doenças atuam através da sua capacidade de interagir com o DNA. Esta interação pode muitas vezes levar à uma alteração nas propriedades estruturais e funcionais do DNA, o que influencia sobre suas funções fisiológicas e causa apoptose celular. Compostos com uma estrutura aromática policíclica, tais como acridina e seus derivados são conhecidos por interagir com o DNA e apresentar aplicações clínicas importantes, especialmente como antitumoral. Além de, atuarem através da inibição da atividade da enzima topoisomerase, bloqueando processos de replicação e transcrição do DNA, o que causa destruição das células. Dessa forma, este trabalho teve como objetivo a síntese e caracterização de derivados tiazacridínicos e imidazacridínicos para estudo da ligação ao DNA e da inibição da topoisomerase I. Todos os compostos tiveram suas estruturas elucidadas e comprovadas por RMN1H, RMN13C, IV e LC-MS. A análise da ligação ao DNA foi realiza através da espectroscopia de absorção, fluorescência e dicroísmo circular e o estudo da topoisomerase por eletroforese em gel de agarose. Os espectros de Uv-vis, fluorescência e de dicroísmo circular mostraram que os derivados interagem com o DNA tanto por ligação externa quanto por intercalação, apresentando constantes de ligação entre 1.46 – 6.01 x 104 M-1. O ensaio com a topoisomerase I evidenciou que em concentrações a partir de 200 μM, estes compostos apresentam a capacidade de inibir a enzima topoisomerase I humana. Tais resultados permitiram evidenciar um mecanismo de ligação ao DNA com as tiazacridinas e imidazacridinas, refletindo o que é visto na literatura e revelando que, estes derivados, são promissores no desenvolvimento de novos agentes análogos de acridina com potenciais sítios de ligação ao DNA.