Avaliação da segurança e da atividade antinociceptiva de um composto semissintético derivado de Tephrosia toxicaria Pers. em ratos - VAL, Danielle Rocha do (2017)
As disfunções temporomandibulares (DTM) abrangem uma série de problemas clínicos que envolvem os músculos mastigatórios e/ou articulação temporomandibular (ATM) e estruturas associadas, sendo a segunda fonte mais comum de dor orofacial. Apesar da farmacoterapia diversa para tratamento das DTMs, nenhuma das intervenções terapêuticas disponíveis na atualidade é curativa, limitando-se, portanto a aliviar os sinais e sintomas da doença. Avaliar a segurança e a atividade antinociceptiva e anti-inflamatória de um composto semissintético derivado de Tephrosia toxicaria Pers. Realizou-se processo de hidrogenação da 5- hidroxi-6”,6”-dimetilcromeno-[2”,3”:7,8]-flavanona para obtenção 5-hidroxi-6”,6”-dimetilcromano-[2”,3”:7,8]-flavanona (PHO). Para avaliar os efeitos sistêmicos da administração subaguda, camundongos machos e fêmeas receberam diariamente PHO (10 μg/kg; per.os ou i.p.) durante 14 dias. O grupo controle recebeu solução salina durante o mesmo período. No 15º dia foi realizada eutanásia para avaliação de parâmetros bioquímicos e posterior análise histopatológica dos órgãos. Na toxicidade aguda camundongos machos e fêmeas em jejum receberam PHO (1, 10 e 100 mg/kg; per.os ou i.p.) ou solução salina, e foram observados por um período de 48 h. Para avaliação se o efeito farmacológico da PHO (10 μg/kg; per.os) interferia na atividade motora dos animais foi realizado o teste do rota rod em ratos. Avaliou-se ainda o efeito anti-inflamatório e antinociceptivo de PHO no modelo de hipernocicepção inflamatória induzida por formalina na ATM. Ratos foram pré-tratados (per.os.) com PHO (0,1, 1 ou 10 μg/kg) 60 min antes da injeção de formalina (1,5%) intraarticular (i.art.). O grupo Sham recebeu solução salina (i.art.) e o grupo Formalina recebeu formalina (1,5%) (i.art.). A resposta comportamental nociceptiva foi avaliada durante um período de observação de 45 min. Os tecidos periarticulares foram coletados para dosagem de TNF-α, IL-1β, IL-8, IL-10 pelo método ELISA e avaliação da expressão de ICAM-1 e CD55. Além disso, foram realizados os ensaios da análise da permeabilidade vascular. Em outra série de experimentos investigamos o envolvimento da via HO-1 e NO/GMPc/PKG/K+ATP no efeito antinoceceptivo de PHO. A partir do processo de hidrogenação, obteve-se 5-hidroxi-6”,6”-dimetilcromano-[2”,3”:7,8]-flavanona (PHO) que gerou o depósito de patente do nosso grupo sob número de registro: BR1020130287938 no INPI. PHO 10 μg/kg durante 14 dias não alterou a variação ponderal, o peso úmido dos órgãos e parâmetros bioquímicos em relação ao grupo salina. No teste de toxicidade aguda não ocorreu nenhuma morte em todas as doses administradas.No teste do Rota-rod não houve alteração motora nos grupos tratados com o composto. PHO 10 μg/kg) reduziu (p <0,05) a hipernocicepção inflamatória, quando comparado ao grupo formalina. Reduziu o extravasamento plasmático, os níveis TNF-α, IL-1β, IL-8 e aumentou IL-10 nos tecidos periarticulares quando comparado ao grupo formalina (p <0,05). A expressão de ICAM-1 e CD55 foi reduzida após a administração de PHO quando comparado ao grupo não tratado (p <0,05). O efeito antinociceptivo de PHO é multimodal, não atuando pela via do HO-1/GMPc/PKG, porém dependendo da integridade das vias do NO e canais K⁺ sensíveis a ATP. PHO posssui atividade antinociceptiva e anti-inflamatória, Não apresentando toxicidade, com valor biotecnológico para o tratamento de dor orofacial.