Síntese de derivados indólicos/acridínicos e avaliação da interação com dna através de técnicas de espectroscopia utilizando brometo de etídio como sonda fluorescente - LAFAYETTE, Elizabeth Almeida (2016)
O DNA é um significativo receptor celular, onde muitos compostos químicos exercem seus efeitos antitumorais. A ligação de drogas ao DNA pode afetar a sua transcrição e a expressão da informação genética nas células, influenciando assim, na inibição do crescimento de células antitumorais, que é a base da concepção de fármacos mais eficazes. Moléculas com núcleos indois e acridínicos são biologicamente ativas e possuem atividades como antitumoral, antituberculose, anti-inflamatória e antiasmática; associado não apenas a interação com o DNA, mas também com proteínas, especialmente algumas enzimas-chaves na proliferação celular, as topoisomerases. Com base nestas informações, este trabalho teve como objetivo a síntese de onze novos derivados indólicos com anéis 3-amino-2-tioxo-tiazolidin-4-ona, 2-tioxo-tiazolidin-4-ona, tiazolidin-4-ona e 2-tioxo-imidazolidin-4-ona condensados como cadeias laterais e a síntese de oito novos derivados acridínicos com diferentes tiosemicarbazidas condensadas. Além disso, objetivou-se verificar a atividade antitumoral, investigar a capacidade de interação o DNA e atividade antitopoisomerase dos novos derivados obtidos. Os derivados foram sintetizados com êxito, com ponto de fusão em faixa de pureza e com estruturas elucidadas e comprovadas por espectrometria de massas (MS), infravermelho (IV), técnicas espectroscópicas unidimensionais de RMN1H e RMN13C, e algumas técnicas espectroscópicas bidimensionais, como COSY1H-1H e HSQC1H-13C. A avaliação antitumoral foi realizada com diferentes linhagens de células cancerígenas, por meio do ensaio antiproliferativo MTT e Sulforrodamina B. A análise da ligação ao DNA foi conduzido através da espectroscopia de absorção e da fluorescência utilizando o brometo de etídio (BE) como sonda fluorescente. Os derivados testados exibiram mudanças em suas propriedades espectroscópicas após a interação com ctDNA (DNA de timo bovino), com efeitos hipocrômico e hipercrômico, além de alterações na forma com desvio para a região do vermelho e do azul. Na série das acridinas testadas, o composto mais ativo no teste antiproliferativo foi o derivado não substituido (LT.26) na porção tiossemicarbazona, e o derivado com o substituinte cloro (LT.27) mostrou-se o mais eficiente na ligação com o DNA. Dentre os derivados indólicos, o composto com o grupamento amino livre e não substituído no anel indólico (SE.01) se destacou com eficácia nas linhagens de leucemias testadas e com o alto valor da constante de ligação ao DNA, Kb de 5.69 x 104, aliado a maior supressão da fluorescência, Ksv = 1.81 x 104, assegurando a participação do grupamento amino na interação com o DNA. O derivado indólico SE.05 apresentou destaque importante como compostos promissor, com atividade antitumoral para uma linhagem de mama testada, por apresentar potência superior ao controle positivo, a doxorrubicina. O derivado bis-indólico (TE.04) sintetizado, apresentou também eficácia nas linhagens de câncer testadas, entretanto com menor capacidade de ligação ao DNA. O derivado indólico SE.01 e TE.04 destaque foram conduzidos a uma avaliação da inibição da enzima topoisomerase I humana, porém mostraram-se ineficientes na inibição até a concentração de 50 μM analisada. Tais resultados mostram que o núcleo indol e acridínico, associados a heterocíclicos tiazolidinicos, imidazolidinicos e tiosemicarbazonas, são promissores como agentes antitumorais, com potencial capacidade de interação com o DNA.