Planejamento in silico, síntese, caracterização e avaliação in vitro de novos análogos da 4-amino-5-ciano-pirimidinas de interesse farmacológico - ALMEIDA, Gleybson Correia de (2022)
Doença de Chagas faz parte de um grupo de enfermidades conhecidas como Doenças Tropicais Negligenciadas que podem provocar incapacitação e morte. Para a Organização Mundial de Saúde é emergencial encontrar alternativas terapêuticas menos tóxicas e mais efetivas do que as disponíveis atualmente. Neste trabalho, promoveu-se um estudo in silico perfilado do protótipo 4-amino-5-carbonitrila- pirimidina para otimizar atividade antichagásica. Realizou-se a avaliação das interações com o sítio ativo da cruzaína a partir do ZN3F. Através deste estudo promoveu-se a síntese de derivados que oferecem uma ocupação específica dos fragmentos da proteína do parasito, e também se avaliou os parâmetros farmacocinéticos e toxicológicos in silico por meio da Regra dos Cinco de Lipinski. Os compostos produzidos foram conduzidos a testes in vitro contra a forma tripomastigota da cepa Talahuen do Trypanosoma cruzi, e a avaliação da citotoxicidade in vitro sob as linhagens celulares de mamíferos L929. Dez compostos protótipos (5a-h e 7a-b) foram ancorados in sílico no sítio ativo de 3LXS, e todos os compostos apresentaram score superior ao ligante cocristalizado, sendo os derivados 5b, 5c, 5f, 5g e 5h com scores superiores ao composto lead, e o 5f como melhor score, acima do composto ZN3F. Nenhum dos compostos violou a Regra dos Cinco de Lipinski e seus parâmetros ADMET indicaram boa absorção e solubilidade aquosa variando de boa a moderada, além de não demonstrarem mutagênese, tumorigênese, ou cause problemas de reprodutibilidade e irritação. Todos os derivados inibiram a cepa Talahuen de T. cruzi, e os compostos 5a, 5b e 5d apresentaram CI50 muito baixa. Os derivados 5c e 5h inibiram os parasitas em valores próximos ao medicamento padrão, benznidazol, e o produto 5e demonstrou a menor CI50, 2,79±0 μM. Nos testes de viabilidade celular, praticamente todos os compostos apresentaram valores de citotoxicidade (CC50) superiores às concentrações de CI50 parasitárias, tendo os compostos 5e e 5b, respectivamente, 31,3 e 25, os melhores índices de seletividade.