Planejamento Estrutural, Síntese e Avaliação da Atividade Tripanocida de Inéditas Aril-4-tiazolinonas - SIQUEIRA, Lucianna Rabelo Pessoa de (2015)
A doença de Chagas, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, é uma infecção parasitária sistêmica, que afeta cerca de 10 milhões de pessoas e causa, em média, cerca de 14.000 mortes por ano, além da estimativa de que 25 milhões de pessoas estão em risco de adquirir a doença. No Brasil, o Benznidazol (BZD) é o único fármaco utilizado para o tratamento durante a fase aguda, enquanto que, durante a fase crônica da doença, o mesmo mostra-se com atividade limitada. Dessa forma, o desenvolvimento de fármacos para o tratamento da doença de Chagas se faz necessário. Sabendo-se que o T. cruzi é susceptível às tiossemicarbazonas e seus bioisósteros, essas classes de compostos têm se mostrado promissoras para o desenvolvimento de drogas tripanocidas. Baseado em relatos na literatura de potentes tiossemicarbazonas tripanocidas, elegeu-se o composto protótipo (Composto 1i - página 21) deste trabalho, onde planejou-se por meio da estratégia de bioisosterismo, a síntese de inéditas aril-4-tiazolinonas, no intuito de obter compostos mais potentes e menos tóxicos. Além disso, de estabelecer a relação estrutura-atividade anti-T. cruzi, através da inserção de substituintes diversos nas posições N3 e C5 do anel heterociclo. Os compostos foram obtidos em duas etapas, sendo a primeira a obtenção das tiossemicarbazonas (Int 1-3), com rendimentos que variaram de 68% a 81%, e a segunda etapa, a reação destas (Int 1-3) com ésteres e ácidos halogenados para obtenção dos compostos cíclicos (LR 01-18) os quais apresentaram rendimentos de 23% a 97%. Todas as moléculas foram caracterizadas quimicamente por Ressonância Magnética Nuclear de Prótons (¹H-RMN) e Carbono (¹³CRMN) e Infravermelho (IV). A atividade tripanocida foi determinada em amastigostas e tripomastigotas da cepa Tulahuen e a toxicidade foi estimada em fibroblastos L929. Após realização dos ensaios biológicos, foi possível identificar os compostos LR-05, LR-07 e LR- 08 como agentes tripanocidas com potência superior ao BZD (21.90 μM), com valores de 13.27 μM, 12.20 μM e 2.46 μM, respectivamente. O composto LR-08 foi cerca de nove vezes mais potente que o BZD e possui como característica estrutural uma metila em N3 e outra metila em C5. Constatou-se que a funcionalização da tiossemicarbazona em tiazolinona foi benéfica, resultando em três compostos mais ativos (LR-07, LR-08 e LR-16) que os seus intermediários (Int 2-3). De maneira geral, foi possível identificar tiazolinonas mais ativas, para às formas evolutivas tripomastigota e amastigota, quando comparado ao BZD.