Síntese de novos derivados da Tiazolidina-2,4-Diona e avaliação como potenciais agentes terapêuticos - Diniz Barros, Cleiton (2011)
As tiazolidina-2,4-dionas são uma classe de compostos derivados da tiazolidina. Tratase de um anel de 5 membros, contendo um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio nas posições 1 e 3, respectivamente, e carbonilas na posição 4 e 2. Dados encontrados na literatura demonstram as tiazolidinadionas como ligantes sintéticos dos PPARs e por esta razão desempenham algumas atividades biologias como: hipoglicemiante, antimicrobiana, antitumoral, antiinflamatória e esteroidegênica. Este trabalho teve como objetivos: a) sintetizar dezoito derivados 5-arilideno-3-benzil-tiazolodina-2,4-dionas, por reações de N-alquilação na posição 3 e condensação de Knoevenagel na posição 5 do anel da tiazolidina-2,4-diona; b) avaliar a ação antiinflamatória e c) esteroidegênica in vivo, imunomoduladora e moduladora da esteroidegênese in vivo e ex vivo, por fim o estudo de docking e ligação in vitro com o receptor PPARg. Dentre os dezoito compostos, oito foram avaliados quanto a atividade in vivo pelo método do air-pouch induzido por carragenina, in sílico pelo docking no receptor PPARg e in vitro pela ligação com o domínio His-LBD-hPPARg. Estes compostos mostraram eficácia contra inflamação, quando comparados com a rosiglitazona, um potente agonista do receptor PPARg. Isto sugere que a substituição nos grupos 5-arilideno e 3-benzila desempenham papeis importantes nas propriedades antiinflamatória desta classe de compostos. Estudos de docking com estes compostos indicam que eles apresentam interações específicas com resíduos do sitio de ligação da estrutura do PPARg, que corrobora com a hipótese de que estas moléculas são potenciais ligantes do PPARg. A análise dos resultados do docking, que leva em consideração as interações hidrofílicas e hidrofóbicas entre os ligantes e o alvo, explicou porque o composto 3-(2-bromo-benzil)- 5-(4-metilsulfonil-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona apresentou o melhor desempenho in vivo quanto in sílico. Com base nestes resultados foram sintetizados dez novos derivados 5-(metilsulfonil-benzilideno)-3-benzil-tiazolidina-2,4-diona, que foram avaliados quanto suas atividades imunomoduladora in vitro em células de macrófagos, sendo feita a leitura da concentração de TNF-a e IL-1b por ELISA. Foi possível observar que os compostos com átomos de halogênio apresentavam uma redução das concentrações de TNF-a e IL-1b. Por fim, testamos a atividade esteroidogênica in vivo, ex vivo e posterior avaliação estrutural por microscopia eletrônica das células de Leydig de ratos adultos, da rosiglitazona e de novos derivados tiazolidinônicos, sendo possível concluir que a rosiglitazona estimula o metabolismo das células de Leydig, aumentando a expressão de StAR e P450scc. No entanto, diminui a produção de testosterona basal, provavelmente por causar um severo dano mitocondrial das células de Leydig