Saccharomyces cerevisiae como modelo genético para estudo da deficiência da mevalonato quinase (MKD) em humanos - SANTOS, Manuella Maria Silva (2018)
A deficiência da mevalonato quinase (MKD) é uma doença genética humana rara e a patogênese ainda não elucidada é promovida por mutações no gene que codifica a enzima mevalonato quinase (MVK). Células da levedura Saccharomyces cerevisiae que apresentam mutação no gene ERG12 (ortólogo de MVK em humanos) apresentam fenótipos semelhantes às células humanas, o que indica o possível uso desta levedura como modelo biológico para estudo da MKD. Assim, o presente trabalho utilizou o mutante erg12-d que reduz em 90% a atividade MVK. Dados fisiológicos mostraram a deficiência do mutante na utilização de glicerol como fonte de carbono, e a incapacidade de se restaurar o fenótipo com a suplementação com isoprenóides. Em seguida, análise de expressão gênica mostrou a repressão de genes do metabolismo respiratório, indução de genes envolvidos nas vias de biossíntese de aminoácidos sulfurados e ubiquinona e dos genes de autofagia (ATG). Esses dados indicaram que a escassez de ubiquinona, e não a falta de isoprenóides, deve ser a principal causa da deficiência respiratória, do mau funcionamento mitocondrial e da possível mitofagia incompleta no fenótipo MKD. Por fim, consolidamos as evidências com a análise de expressão gênica de genes ATG e localização da proteína mitocondrial Idhp1 nas células mutantes. Isso confirma a hipótese de indução mitofágica e podem ser a base da resposta inflamatória inespecífica observada em pacientes com MKD humano.