Síntese, caracterização estrutural e avaliação da atividade antiproliferativa de novos derivados indol-tiazólicos livres e encapsulados em nanopartículas poliméricas - SOARES, José Cleberson Santos (2023)
Os núcleos heterocíclicos indol e tiazol ocupam posição de destaque no campo da química medicinal, estando presentes tanto em fármacos já utilizados na clínica como em novas moléculas candidatas à fármaco. São amplamente utilizados e explorados, pois, estão associados ao desempenho de múltiplas atividades biológicas, entre elas a atividade antiproliferativa. Nessa perspectiva, esse trabalho propôs a síntese de 8 novos derivados indol-tiazólicos, que foram caracterizados por técnicas espectroscópicas, e utilizados em ensaios in silico e in vitro. Nas análises in silico os compostos apresentaram parâmetros correspondentes com uma boa biodisponibilidade via oral com exceção apenas do CS-06 (p-Ph). O potencial de interação entre os 8 (oito) novos derivados e as biomoléculas DNA e BSA foram avaliados e todos os derivados mostraram ser possíveis intercaladores com o DNA e apresentaram grau de interação com a BSA que indica bons parâmetros farmacocinéticos. Os compostos também foram avaliados quanto ao potencial antioxidante apresentando bons resultados nos testes com ABTS+, com destaque para o CS-04 (p-Br). A avaliação in vitro quanto à viabilidade celular em macrófagos J774, mostrou que a maioria dos compostos apresentam baixo grau de toxicidade. A atividade antiproliferativa foi inicialmente avaliada nas seguintes células transformadas: MCF-7 (adenocarcinoma de mama humano), T-47D (carcinoma ductal infiltrante de mama), DU-145 (Carcinoma prostático) e Jurkat (Células T de leucemia aguda), onde o composto que se destacou nesses testes foi o CS-03 (p-NO2), chegando a apresentar índice de seletividade de 113, adicionalmete além dessa molécula, os compostos CS-01 (p-F), CS-07 (p-CF3) e o CS-08 (p-OCH3) apresentaram valores próximos e superiores ao da Doxorrubicina que foi utilizada como controle positivo. Foi desenvolvido com sucesso um método de validação para quantificar os compostos em HPLC-UV utilizando os parâmetros exigidos na FDA, ICH e RDC 166/17, o que permitiu a realização dos demais experimentos voltados à utilização de ferramentas nanotecnológicas para melhorar a solubilidade dessas novas moléculas. Foram desenvolvidos e caracterizados dois tipos de nanopartículas que variaram na composição do polissacarídeo utilizado, sendo elas DEX-ETCA e FUC-ETCA, contendo os compostos CS-03 (p-NO2) ou CS-08 (p-OCH3), que apresentaram tamanho em torno de 170 - 441nm, PDI de 0,059 a 0,193, carga superficial de -63 a +15mV, e taxa de encapsulamento dos compostos em suas respectivas nanopartículas obtendo-se valores aproximados de 70%, o que possibilitou a investigação in vitro na linhagem MDA-MB-231(Câncer de mama mestastático), permitindo a comparação de atividades dos compostos livres e encapsulados, onde foi verificado aumento da atividade antiproliferativa. Os resultados mostram que os scaffolds indol e tiazol são promissores quando condensados em uma única molécula, destacando-se na série sintetizada o composto CS-03 (p-NO2), que o encapsulamento dos compostos nas nanopartículas propostas contribuiu para otimização de parâmetros físico-químicos e farmacocinéticos, e consequentemente aumentou as atividades dos novos derivados indol-tiazólicos.