Avaliação de novas moléculas potencialmente antineoplásicas no microambiente tumoral - SANTOS, Flaviana Alves dos (2016)
O câncer se configura como umas das principais causas de morte no Brasil e no mundo. Apesar dos avanços científicos em relação aos tratamentos disponíveis, estes possuem ainda baixa seletividade e graves efeitos colaterais, além da possibilidade de desenvolvimento dos pacientes desenvolverem resistência a quimioterapia. O objetivo deste trabalho foi de avaliar a atividade anticâncer dos derivados tiofênicos SB-44, SB-83 e SB-200 e do derivado tiazacridínico LPSF/AA-29. Inicialmente avaliou-se o efeito citotóxico destes derivados na linhagem normal de fibroblastos (HFF-1) e em s células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) provenientes de voluntários sadios, nas doses de 25, 50 e 75 M, utilizando o método MTT. Posteriormente foi avaliada a citotoxicidade dos derivados em células tumorais de adenocarcinoma de mama (MCF-7) nas doses 1, 10, 25 50 e 75 M. O efeito destes derivados na indução da morte, na interferência no ciclo celular e na migração também foi avaliado nas doses do IC50. Ademais investigou-se o mecanismo de ação dos compostos que apresentaram maior atividade, na qual foi avaliado a clivagem das caspase 7 e a capacidade de inibição da enzima topoisomerase II. Os fármacos de referências utilizados foram a doxorrubicina e o etoposídeo. Como resultados, foi observado que os compostos SB-44 e SB-83 e LPSF/AA-29 apresentaram seletividade frente ás células normais, pois eles só apresentaram atividade citotóxica frente as células tumorais (IC50<75M), enquanto que o derivado SB-200 mostrouse citotóxico em células normais com IC50 52,13 M. Todos os compostos tiofênicos e o derivado tiazacridínico LPSF/AA-29 apresentaram atividade citostática frente a linhagem tumoral de mama. O composto SB-200 foi o que apresentou o menor IC50, de 14,86 µM. Todos os derivados tiofênicos aumentaram significativamente a porcentagem de células na fase G0/G1 enquanto que o derivado LPSF/AA-29 não alterou significativamente o ciclo celular das células MCF-7. Somente os compostos SB-83 e LPSF/AA-29 inibiram significativamente a migração celular da linhagem MCF-7 nas doses do IC50 e IC25, respectivamente. O composto SB-200 aumentou de 3,5% para 35,35% a porcentagem de células em apoptose comparado as células não tratadas (p= 0,0002), enquanto que o composto LPSF/AA-29 aumentou a porcentagem para 56,24% de células em apoptose (p= 0,0015). Ademais apenas o composto LPSF/AA-29 conseguiu induzir a clivagem das caspase 7 aumentando a porcentagem de células marcadas de 6,43% (células não tratadas) para 61%, na dose do IC50. Adicionalmente, o composto tiazacridínico LPSF/AA-29 teve a capacidade de inibir a enzima topoisomerase II. Os compostos SB-200 e o LPSF/AA-29 também foram citotóxicos para as células de câncer de mama quando estas foram cultivadas em cultura tridimensional. Desta forma, os resultados obtidos indicam que os compostos SB-200 e LPSF/AA-29 apresentaram potencial atividade antitumoral frente à linhagem de câncer de mama MCF-7, com perspectivas para futuros ensaios in vivo.