Tiossemicarbazonas: síntese, caracterização estrutural e avaliação da atividade biológica - SILVA, Aldo César Passilongo da (2016)
O desenvolvimento de novos fármacos é um dos grandes desafios para a indústria farmacêutica que envolve altos investimentos na área de pesquisa e desenvolvimento; apesar do baixo número de moléculas viáveis farmacologicamente, ainda o planejamento de fármacos é considerado como uma etapa crucial na descoberta de novos compostos, para tanto, é necessário implementar diversas estratégias. As tiossemicarbazonas são um grupo de moléculas pertencentes a classe das iminas (-C=N), e apresentam uma versatilidade reacional frente a diversos reagentes e excelentes ligantes orgânicos por sua natureza química. Desta forma, este trabalho teve por objetivo a síntese de 11 compostos derivados (AP-01 a AP-11) de forma indireta, onde as tiossemicarbazonas foram previamente preparadas a partir de reações da hidrazina (NH2-NH2) com isotiocianato e avaliação biológica anti-fungica, antitripanossomida e leshimanicida de novos derivados. A fim de avaliar o modo de interação dos compostos com melhores resultados frente a inibição da enzima cruzaína, foram realizados estudos de docking. Os resultados acerca da atividade antifúngica para os derivados indol-tiossemicarbazonas sintetizados verifica-se a atividade considerável para os derivados AP-05 e AP-07 frente a cepa Cryptococcus neoformans URM 6898. Por outro lado, a cepa de Candida parapsilosis URM4970, demonstrou-se insensível aos derivados testados, onde pode ser observado ausência de atividade na máxima concentração testada (16 μg/mL). Os derivados AP-01, AP-05, AP-06, AP-09 e AP-10 apresentaram valores de IC50 de 4, 4, 4, 4 e 2 μg/mL, respectivamente para a cepa de Candida albicans ATCC, sendo esses valores todos melhores que um dos fármacos padrão utilizados no experimento, o cetoconazol o qual apresentou IC50 8 μg/mL. Para a cepa de Candida krusei, apenas o derivado AP-11 conseguiu resultados mais expressivos na inibição do crescimento desse fungo, apresentando IC₅₀ = 4 μg/mL, sendo esse valor muito semelhante ao apresentado pelo cetoconazol (IC50= 2 μg/mL). Os derivados benzodioxólicos (3a-g e 4a-b) sintetizados e caracterizados foram avaliados no potencial terapêutico frente as formas epimastigotas e tripomastigotas contra Trypanosoma cruzi e a forma promastigotas de Leishmania amazonensis. A maioria dos compostos foi considerado não-tóxico em culturas de células do baço. No que diz respeito à atividade tripanocida, o composto 3c exibiu um nível elevado de atividade contra as formas epimastigota e tripomastigota (IC₅₀ = 1,48 e 3,89 μM, respectivamente). Os compostos 3a, 3f e 3g foram encontrados um elevado índice de atividade contra formas tripomastigota de T. cruzi (IC50=. 1,57, 0,79 e 1,61 μM, respectivamente). No caso de ação contra a L. amazonensis, composto 3d forneceu um resultado promissor, com IC₅₀ = 1,09 μM. A fim de avaliar o modo de interação dos compostos 3a e 3 g frente a cruzaína, foram realizados estudos de docking. No estudo Docking, os resultados demostraram que as interações hidrofóbicas e, especialmente, dois sítios de interação hidrofílicos (ligações de hidrogénio com os resíduos e ASP161 MET68) são importantes para a elevada estabilidade do complexo formado entre o composto 3g e o alvo cruzaína. Portanto, outras avaliações, tais como a avaliação in vivo e protocolos experimentais são necessários para determinar o mecanismo de ação destes compostos tiossemicarbazonas.