Reações de cicloadição 1,3-dipolar de enecarbamatos e enamidas endocíclicas de 6 membros com N-óxidos de nitrila. Síntese e avaliação das atividades antiinflamatórias e antimicrobiana de derivados isoxazolínicos bicíclicos piperidínicos - Moraes de Almeida, Valderes (2003)
Enecarbamatos e enamidas endocíclicas são versáteis substâncias para a síntese de biciclos e heterociclos contendo nitrogênio, que apresentam importantes atividades biológicas. Embora conhecidos um grande número de reações de cicloadição 1,3-dipolar, de óxidos de nitrila com substâncias que possuem ligações duplas, a utilização de enecarbamatos e enamidas endocíclicas como dipolarófilos, é até o presente trabalho desconhecida. Em vista do fato, de que enecarbamatos e enamidas endocíclicas possuem uma ligação dupla, estrategicamente localizada, vizinha a um átomo de nitrogênio, eles poderiam ser utilizados como material de partida na obtenção de novos núcleos isoxazolínicos biciclos, através de reações de cicloadição 1,3-dipolar. Neste trabalho, nós descrevemos as reações de cicloadição 1,3- dipolar de enecarbamatos e enamidas endocíclicas de 6 membros, assim como a sua aplicação na obtenção de derivados isoxazolínicos bicíclicos, com potenciais atividades antiinflamatórias. Enecarbamatos e enamidas endocíclicas de 6 membros foram preparados a partir da N-acilação do monômero 1-piperideína 55, que por sua vez, é obtido pela destrimerização de seu respectivo trímero 51 (50%). Várias enamidas foram preparadas, variando o grupo substituinte no anel aromático do grupamento benzoila, em posições meta e para: NO2, t-Bu, OMe e F (50-90%). Reações de Cicloadição 1,3-dipolar de enecarbamatos e enamidas com o N-óxido de nitrila CEFNO, para obtenção dos novos núcleos izoxasolínicos piperidínicos, foram desenvolvidas neste trabalho. A reação de cicloadição [3+2] envolve espécies dipolares (1,3-dipolos) com alquenos ou alquinos (dipolarófilos), produzindo anéis de 5 membros. As altas estereo e regeosseletividade apresentadas neste trabalho, foram explicadas e confirmadas pela teoria de orbitais de fronteira. As novas isoxazolinas bicíclicas piperidínicas obtidas 62, 63 e 64 (30 55%) foram caracterizadas por métodos espectrométricos (RMN 13C, 1H, IVFT e MASSAS de alta resolução). As isoxazolinas bicíclicas 61, obtidas a partir do enecarbamato N-(benziloxicarbonil)-2-pirrolina 54, foram submetidas à reações de hidrogenólise e subseqüente N-benzoilação, para a obtenção das isoxazolinas N-(benzoil)pirrolidinas bicíclicas. Posteriormente, os novos núcleos isoxazolínicos foram submetidos à reações de amonólise da função éster, com hidróxido de amônia, para obtenção da função amida, fundamental para a atividade antiinflamatória desejada. Todas as substâncias foram submetidas à testes de avaliação da atividade antimicrobiana, enquanto que as amidas N-(Benzoil)-isoxazolinas 65 também foram submetidas à avaliação da toxicidade aguda e atividade antiinflamatória. As N-(Benzoil) enamidas endocíclicas 58 apresentaram atividade antifúngica pronunciada contra Candida sp, apresentando halos de inibição de 20 mm para a N-(4-t-butil-benzoil)-2-piperideína 58e, nos testes de Bauer & Kirb. As outras enamidas apresentaram halos de inibição entre 12 - 20 mm para outras espécies de fungos, como Aspergillus niger e Fusarium moniliforme. Os testes preliminares de toxicidade aguda revelaram substâncias com alta toxicidade para doses de 1000 mg/Kg, sendo observados efeitos estimulantes e depressores sobre o Sistema Nervoso Central (SNC). A partir das observações feitas, efeitos como sonolência, presentes em todas as doses testadas, sugerem uma possível atividade analgésica. Quanto à atividade antiinflamatória, realizada pelo método de edema de pata induzido pela carragenina, as amidas apresentaram excelentes resultados, atingindo um máximo de inibição de 69% para a amida 4-nitro-benzoilada 65a, contra 63% da Indometacina (padrão). A obtenção dos novos núcleos isoxazolínicos piperidínicos, através da reação de cicloadição 1,3-dipolar de enecarbamatos e enamidas com N-óxido de nitrila, demonstra o grande potencial e versatilidade sintética da metodologia desenvolvida, na obtenção dos heterociclos com importantes atividades biológicas