Avaliação da atividade esteroidogênica testicular de derivados tiazolidinônicos potencialmente hipoglicemiantes - de Albuquerque Couto, Janaína (2011)
Os efeitos do tratamento crônico com tiazolidinonas sobre a esteroidogênese testicular foram avaliados, em virtude dos efeitos relacionados à deficiência androgênica. A fim de contribuir com a concepção de fármacos mais seguros, avaliamos o efeito do tratamento crônico com tiazolidinonas sobre os níveis plasmáticos de testosterona e sobre a produção testicular desse hormônio (modelo ex-vivo), em ratos machos normais. Foram utilizados ratos Wistar (Rattus norvegicus) adultos, machos, pesando entre 250-300g, divididos em grupos de 06 animais, tratados por 15 dias consecutivos por gavagem. O grupo controle positivo utilizou a rosiglitazona, o controle utilizou o veículo e os grupos tratados utilizaram os derivados 5-(2,4-dimetoxi-benzilideno)-3-(4-metil-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ-06) ou 5-(4-cloro-benzilideno)-3-(4-fenil-benzil)-tiazolidina-2,4-diona(LPSF/GQ-24), ambos potencialmente hipoglicemiantes. Após o tratamento, os animais foram eutanasiados e em seguida, foi feita a coleta de sangue para análise por radioimunoensaio (RIE). Para o modelo ex vivo, dois animais de cada grupo tiveram os seus testículos removidos para obtenção e purificação das células de Leydig através do gradiente de Percoll. As células foram incubadas durante três horas com meio 199 (testosterona basal), com os ativadores da PKA hCG (1 mUIl/mL) e dbcAMP (1mM), e com precursores esteroidogênicos 22-OH-colesterol (10 μM) e pregnenolona (1 μM). A testosterona foi determina no meio de incubação por RIE. Estudos de microscopia eletrônica e de imunocitoquímica foram realizados para a melhor interpretação dos resultados. De acordo com os resultados, o tratamento com rosiglitazona não resultaram em redução significante na testosterona plasmática; já no estudo ex vivo constatamos uma redução da testosterona. O tratamento com LPSF/GQ-06 resultou em aumento dos níveis de testosterona, tanto no plasma quanto nos meios de incubação realizados no estudo ex vivo. O tratamento com o LPSF/GQ-24 resultou em redução significante na testosterona plasmática, contudo aumentou a secreção de testosterona nos meios de incubação. Nos estudos morfológicos por ME, tanto a rosiglitazona quanto o LPSF/GQ-24 resultaram em danos mitocondriais, já o LPSF/GQ-06 não ocasionou alterações celulares significantes. Na imunocitoquímica, os tratamentos com rosiglitazona e com LPSF/GQ-24, observamos aumento da expressão da StAR e da P450scc; já nos animais tratados com o LPSF/GQ-06, não foram observadas alterações nestas proteínas-chave da esteroidogênese. A partir destes resultados, concluímos que o tratamento crônico com tiazolidinonas implica em alterações na via esteroidogênica testicular, no que diz respeito à síntese e secreção da testosterona. Contudo, podemos observar que estes efeitos variam de acordo com a molécula estudada, sugerindo que moléculas atuam sobre diversos mecanismos. Dentre os compostos testados, o LPSF/GQ-06 se apresentou como mais seguro, visto que não ocasionou deficiência androgênica