Planejamento estrutural, síntese e avaliação farmacológica de 1,3- tiazóis e 4-tiazolidinonas - SIQUEIRA, Lucianna Rabelo Pessoa de (2019)
Há uma variedade de heterociclos utilizados atualmente na terapêutica e a investigação desses núcleos têm se tornado crescente e promissora. O presente trabalho descreve a investigação de compostos bioativos utilizando-se de dois grupamentos farmacofóricos, são eles: as 4-tiazolidinonas (série LR 01-18) e os 1,3-tiazóis (série DLT 01-22). Inicialmente, planejou-se vinte e duas moléculas do tipo 1,3-tiazóis, os quais foram sintetizadas e devidamente caracterizadas. Uma série de 18 tiazolidinonas também foi utilizada nesse trabalho. As substituições realizadas nas tiazolidinonas foram nas posições N3 e C5 do anel heterociclo, enquanto que para a série dos tiazóis, explorou-se as substituições ao longo do grupo aril. As duas séries foram então avaliadas frente à atividade antineoplásica e a série dos tiazóis foi também avaliada frente à atividade anti-T. cruzi. Quanto à atividade anti-T.cruzi dos tiazóis, duas cepas foram utilizadas: cepa Y de tripomastigotas sanguíneas e as formas intracelulares da cepa Tulahuen, e a toxicidade avaliada em fibroblastos L929. As moléculas que apresentaram os melhores resultados frente à forma tripomastigota foram DLT-02, DLT-03, DLT-04, DLT-11 e DLT-13, já frente à cepa Tulahuen, o composto DLT-10 destacou-se na triagem e, posteriormente, teve o seu CC₅₀ calculado com o valor de 8,13 μM. Com relação à atividade neoplásica da série LR, realizou-se uma triagem, concentração única de 10M, em sete linhagens neoplásicas: K562, MOLT-4, HL-60, MCF-7, SKMEL-28, PANC-1 e T47d. O controle positivo utilizado foi a Doxorrubicina. Os compostos foram mais ativos nas linhagens de células hematopoiéticas quando comparados às linhagens de tumores sólidos, e, o destaque foi para o composto LR-14. O valor encontrado da CI₅₀ de LR-14 frente a linhagem MOLT-4 foi de 7,97μM ± 1,04 e em K562 CI50 foi de 20,96 μM ± 5,84. Nenhum dos compostos apresentou citoxicidade na dose de 100 μM em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs). Em leucemia mielóide crônica (K562), o composto LR-14 induziu parada na fase celular S/G2/M nas duas concentrações testadas (20 M e 30 M). Os tiazóis foram aliados em oito linhagens neoplásicas: MOLT-4, HL-60, HL-60mx1, MM1S, SKMEL-28, DU145, MCF-7 e T47d. O composto DLT-02 apresentou valor de viabilidade celular inferior a 59% frente a MOLT-4, DU145 e HL-60mx1. Para linhagem MOLT-4, a sua CI₅₀ foi calculado em 8,03 ± 3,49 μM, já frente a DU145, revelou-se a CI₅₀ no valor de 6.04 ± 1.15 μM. Percebeu-se a capacidade do DLT-02 em diminuir, cerca de 10%, a formação de novas colônias em células DU145, bem como a indução de morte de células, devido a presença de núcleos picnóticos. Além disso, após 72h de tratamento e utilizando a CI₅₀ e o dobro dessa concentração, verificou-se 20% a 30% de células mortas, sendo a maior parte por necrose/apoptose tardia. Com relação ao ciclo celular, o composto parece não influenciar significativamente tanto na concentração da CI50, bem como no dobro desta. Portanto, dentro da série de tializidinonas, destaca-se o composto LR-14 frente à células K562, enquanto que para os tiazóis, o destaque vai para o composto DLT-02 frente à células DU145 e MOLT-4.